q*********0
发帖数: 229 | |
g*****1
发帖数: 666 | 2 如果能拿到晶体结构，分辨率再高些，这个结构倒是有希望拿炸药奖。
YN的GLUT1的结构是很重要的突破，但没有可能拿炸药奖。
对俩人2014都是可喜可贺的一年。 |
m**m
发帖数: 349 | |
t**m
发帖数: 158 | 4 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
【在 q*********0 的大作中提到】
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 一公威武！
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m*b
发帖数: 1421 | 5 这个确实比较赞
现在看来人1g确实是一直站在潮头浪尖上
2000年左右水溶蛋白晶体单独就可以高水平文章
重要的水溶蛋白单独结构就可以发好文章
果断找了凋亡这个热点切入进去
5年后水溶蛋白慢慢离不开功能合作了，颓势已现
马上进入膜蛋白这个高速通道
再5年后，渐渐在pnas，nsmb这样的子刊上也能看到膜蛋白了结构了
说明膜蛋白也慢慢在没落了
马上抓到电镜这个新星
11g在科研上的嗅觉真是数一数二 |
S***J
发帖数: 1210 | 6 电镜不算新星，但是新的电镜detector绝对很给力，尤其对膜蛋白。 |
a*********n
发帖数: 2526 | 7 V5啊，一流科学家在CNS上灌水
二流科学家在子刊上灌
三流科学家在JBC plos1上灌。
WSN在BBS上灌
解结构的好处是造假少，作出的东西还是很有价值的。
【在 q*********0 的大作中提到】
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 一公威武！
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y***i
发帖数: 11639 | 8 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
就拿电镜上了。
【在 S***J 的大作中提到】
: 电镜不算新星，但是新的电镜detector绝对很给力，尤其对膜蛋白。
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S***J
发帖数: 1210 | 9 那肯定，他都做了10年了，能得到晶体不会考虑电镜的。
【在 y***i 的大作中提到】
: 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
: 就拿电镜上了。
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b****s
发帖数: 872 | 10 除了灌水价值，现在还能干嘛？
【在 a*********n 的大作中提到】
: V5啊，一流科学家在CNS上灌水
: 二流科学家在子刊上灌
: 三流科学家在JBC plos1上灌。
: WSN在BBS上灌
: 解结构的好处是造假少，作出的东西还是很有价值的。
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m*b
发帖数: 1421 | 11 这话说的
4.5A，说高不高说低不低
能看出来多少门道是多少门道
总比啥都看不到强点儿
结晶只是手段
拿到结构看看啥样才是目的
既然电镜能那个粗略的结构
做出来看看未尝不可
【在 y***i 的大作中提到】
: 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
: 就拿电镜上了。
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y***i
发帖数: 11639 | 12 分辨率太低，对需要结构数据做实验的人（猜测重要氨基酸做mutation，做生化，动
力学等等）帮助就很有限了。
【在 m*b 的大作中提到】
: 这话说的
: 4.5A，说高不高说低不低
: 能看出来多少门道是多少门道
: 总比啥都看不到强点儿
: 结晶只是手段
: 拿到结构看看啥样才是目的
: 既然电镜能那个粗略的结构
: 做出来看看未尝不可
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a*********n
发帖数: 2526 | 13 起码造假少，贡献是正的，造假贡献是负的。
【在 b****s 的大作中提到】
: 除了灌水价值，现在还能干嘛？
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b****s
发帖数: 872 | 14 标准降成这样，当然没问题。不过搞科研，还是为了应用价值，否则就真是灌水了。
他做到结构，现在看不到应用价值，但做出来还挺费劲。过几十年，可能仪器先进了，
一下就能做出来。这样算不算无用功。
【在 a*********n 的大作中提到】
: 起码造假少，贡献是正的，造假贡献是负的。
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m*b
发帖数: 1421 | 15 这个不知道你想说什么意思
应用价值你看不出来不代表别人看不出来
而且现在费劲做才能push技术更新为了以后轻松做打基础
既然大家都觉得没有必要做
那根本就不可能有技术的更新
【在 b****s 的大作中提到】
: 标准降成这样，当然没问题。不过搞科研，还是为了应用价值，否则就真是灌水了。
: 他做到结构，现在看不到应用价值，但做出来还挺费劲。过几十年，可能仪器先进了，
: 一下就能做出来。这样算不算无用功。
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y***i
发帖数: 11639 | 16 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
【在 m*b 的大作中提到】
: 这个确实比较赞
: 现在看来人1g确实是一直站在潮头浪尖上
: 2000年左右水溶蛋白晶体单独就可以高水平文章
: 重要的水溶蛋白单独结构就可以发好文章
: 果断找了凋亡这个热点切入进去
: 5年后水溶蛋白慢慢离不开功能合作了，颓势已现
: 马上进入膜蛋白这个高速通道
: 再5年后，渐渐在pnas，nsmb这样的子刊上也能看到膜蛋白了结构了
: 说明膜蛋白也慢慢在没落了
: 马上抓到电镜这个新星
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m*********r
发帖数: 2456 | |
s*******e
发帖数: 1389 | 18 gamma-secretase不需要识别底物啊
只要是single transmembrane protein, extracellular 部分足够短，就是gamma-
secretase的底物，这个结论2000年就有了
Mol Cell. 2000 Sep;6(3):625-36.
Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other
transmembrane proteins.
Struhl G1, Adachi A.
剪切机理根据施一公的结构，就是19 transmembrane horseshoe 把single
transmembrane protein套进去，在膜内咔嚓一下。
你来说说为什么“拿大奖是很有希望的”？
【在 t**m 的大作中提到】
: 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
: gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
: 而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
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d*******g
发帖数: 8992 | 19 颜宁你好！
【在 g*****1 的大作中提到】
: 如果能拿到晶体结构，分辨率再高些，这个结构倒是有希望拿炸药奖。
: YN的GLUT1的结构是很重要的突破，但没有可能拿炸药奖。
: 对俩人2014都是可喜可贺的一年。
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d*******g
发帖数: 8992 | 20 电镜和晶体基本上是互补的，大分子能结晶的本来就很少。
甚至可以这么说，晶体结构很少有完整的蛋白结构，多数是截掉哪一部分，或者干脆只
结晶重要的一部分。
你们要是对结构有兴趣，那么试试小分子结晶+大分子电镜这条路。
电镜提供整体的相对低分辨的结构（其实少数已经达到3埃了），晶体学提供某一部分
的原子级分辨率的结构，把精细的定位到相对低一点的结构中。
【在 y***i 的大作中提到】
: 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
: 展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
: 很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
: 我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
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d*******g
发帖数: 8992 | 21 去进修点东西再来，4.5的分辨率，对于电镜结构，少数侧链已经能清晰显示了。
【在 y***i 的大作中提到】
: 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
: 展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
: 很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
: 我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
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A******y
发帖数: 2041 | 22 Yup, people didn't realize that 4.5 A in Cryo-EM is different than crystal
structure resolution...hint, I'm a chemist and never claim to know much.
【在 d*******g 的大作中提到】
: 去进修点东西再来，4.5的分辨率，对于电镜结构，少数侧链已经能清晰显示了。
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d*******g
发帖数: 2 | 23 X射线解结构，纯化，结晶，还得考虑X射线对样品的损伤。但拿到pattern就容易多了。
Sjors的这套冷冻电镜，能直接上单分子，不用结晶，纯度只要能分辨出来目标分子就O
，10%的纯度也行，不用纯化——这简直是革命性的。还有就是计算机和ccd硬件的进步。
但冷冻电镜出来的数据可以直接对未知分子的结构重构么？还得也得需要X射线出来的
大致结构做比对才可以？
内行出来说说看。 |
b*********4
发帖数: 271 | 24 yyG的问题是成就夸大了，解一个晶体结构就嗷嗷叫，我专业原来是是基于晶体结构的
药物设计，这个晶体结构分辨率还是太低了，对于药物设计可能帮助不大，你看看现在
很多晶体结构是1.x 埃，他那个可能对于理解这个蛋白功能有帮助。
最关键的是晶体结构到底是帮助药物设计还是误导，我觉得这是一个最大的问题，就是
说人类还没有很好的理解这个小分子和大分子的结合问题，基于晶体结构的设计差异性
还是不够强，能筛出一大堆的假阳性化合物，意义不大，做出来有效的基本上还是靠蒙
，和晶体结构关系还不是很大。
晶体结构主要是用来验证药物小分子，就是通过其他方法发现药物小分子有效了，我们
再看看他和蛋白如何结合，再参考这个结构基于这个有效的小分子做点优化，你看看这
个晶体结构有点像马后炮，根本起不了主要的作用。
他在方法学上也没有什么惊天的贡献，好像把举重的世界纪录从500磅提高到500.1磅，
就开始嗷嗷叫。
一句话，晶体结构搞出来可能挺麻烦，但是重要性对于药物设计不是很高。
再简单一点，yyg好像奥运会里的举重冠军，中国包揽，但是没人关注，和足球，篮球
，网球的影响力等差太远。 |
t**m
发帖数: 158 | 25 果然
http://www.pnas.org/content/111/37/13349.full
【在 t**m 的大作中提到】
: 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
: gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
: 而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
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