u*********1
发帖数: 2518 | 1 我的兴趣原本在sequencing/bioinformatics/genomics；本来是打算完全做
computational work的，但分析数据的对象是neurological disease，目前也隶属于
medical school的neurology系；也就这样无意之中走上了“神经之路”。
我的理想还是做个disease geneticist，但慢慢发现neurology或者整个neuroscience
领域其实都很有意思（但我估计自己没那么多精力关注neuro的各个方向），而且
neurological disorder是个很大很大的spectrum，很多基因啊调控啊都是相互有交叉
有关联的，所以纵然我今天做的是schizophrenia，我明天也可以去尝试下autism
我的问题：
1.我想补充自己neuron方面的知识。我看各位讨论的各种神经生物学基本问题都很
fancy，什么睡眠啦大脑结构啊neuro-network啊什么的，我想问下我这种情况如何补充
神经生物学的知识？补充哪些知识？
比如我看到neuroinformatics，好像是给neuron做各种modeling啊什么的，听起来很有
趣。（我过去还以为我这行就叫neuroinformatics，但其实是neurobioinformatics）
2.职业规划。我还是很想做faculty的，而且想抓住这个交叉科学的机会。想要survive
就一定要有自己的杀手锏，就是自己会的别人不会的。因为我的兴趣和工作都还是基因
组学，所以我打算自己的expertise还是在genomics，新的sequencing技术的运用，后
续NGS数据的各种大规模分析来寻找致病variants。尤其是测序技术发展的突飞猛进，
也算个机遇。
Then what's special about applying sequencing/bioinformatics specifically to
neurology? 如果没有任何“special”，那么做bioinfor分析的人，是不是随便做任
何疾病都可以呢？今天做autism，明天做leukemia。。。。我的意思是，neurological
disease到底是有什么特别的地方呢？我们能在neurology这块建立如何的expertise呢
？比如，我知道很多neurodegenerative disease都是repeat expansion造成的，而如
何用新的测序技术来quantify具体的repeat序列，就是个很好的方向。。。所以想请教
各位神经达人，可以来讨论下neurological disease genetics特殊的地方。
当然，这个方向是不是已经昨日黄花？因为其实07，08年就有人开始做schizophrenia
的structural variants了；或者说已经NNN多人在做了，overhot了。。
还有一个职业规划的问题。比如做我这行的，纵然以后能独立做faculty，那也必定要
巴结各个MD医生啊，和他们要有密切的联合才行，因为sample在他们手上！或者正因为
样本在他们手上，我们这行的永远都没办法独立，只能给医生大老板们做个下手。。。
我还是graduate student，觉得自己有点不伦不类，bioinfor做的也不专业，
neurology也不懂；感觉好像自己就是做两个领域的搭桥工作的。postdoc的时候或许还
有一次改变的机会（比如postdoc我彻底离开neurology，彻底进军sequencing本身），
所以对目前的职业规划还是担忧思考的很多的，也想听各位前辈达人的建议。谢谢。 |
w***x
发帖数: 265 | 2 1. Principles of neural science，5th ed
Spikes
Computational Neuroscience |
a**********2
发帖数: 3726 | 3 Good luck.
You may need some basic knowledge of Neuro, like medical school courses,
neuroanatomy, neurophysiology, and neurology.
It's always better to do human subjects. So you will have to collaborate
with MDs. You can always find some MDs who are willing to provide samples,
but you MUST be very proactive because they are super busy.
Good luck. |
a*****x
发帖数: 901 | 4 I think the biggest difference is the readouts. The readouts in neurological
diseases are much more complicated than most other diseases. You may need
to know quite a lot neurophysiology to understand these readouts. |
u*********1
发帖数: 2518 | 5 By readouts, you mean the genetic variants are more complicated?
ie, other diseases are controled by one or just several genes, while
neurological disease is genetically highly heterogeneous with multiple genes
/noncoding region playing roles in pathogenesis?
neurological
【在 a*****x 的大作中提到】
: I think the biggest difference is the readouts. The readouts in neurological
: diseases are much more complicated than most other diseases. You may need
: to know quite a lot neurophysiology to understand these readouts.
|
a*****x
发帖数: 901 | 6 no. I mean the biomarkers or symptoms for judging whether the patients
really have the disease, which type of disease, how severe it is, to what
degree it's linked with genetic deficits versus enviromental traits (or
epitgenetics), and whether it's improved by certain drugs/biologics/gene
therapies. All above give challenges for genetic analysis, especially when
it comes to MoA studies. |
n*******l
发帖数: 190 | 7 我和你相反，我是医学背景，神经生物专业。但是我也在学习genomics这一块。我觉得
多参加神经方面会议，比如SFN之类的会对你有帮助。专业知识了解太多也不一定有好
处，可能会减少你的创造力。虽然有这么多人搞神经，但是真正在疾病治疗上也没有什
么大突破。其实我也挺迷茫，到底怎样才能真正做出对临床有意义的贡献。这方面机会
确实还不少。另外薄厚找个大牛老板，带带你，大概会找到一个将来比较好的方向吧。
神经生物的大部分人生物信息方面知识都比较缺乏，你还是很有优势和前途的。但是最
终你能不能独立取决于你的idea，而不是取决于你的技术。 |
n*******l
发帖数: 190 | 8 另外，我觉得拿sample不是一个大问题。但是奇怪的是，我崇拜的那几个做神经系统疾
病的牛人都是MD,PhD. |
b****r
发帖数: 17995 | 9 我也是学医出身，然后一直搞医学遗传，做的东西一直和神经方面关系比较多，说说我
的观点
我的感觉是，神经系统，特别是精神性疾病如autism，相当程度是在忽悠，忽悠得久了
，很多人都不信了，只剩下最牛最狠的那几个学霸有话语权。要在这行立足，得跟着这
些学霸。这行干得越久，我这种感觉就越明显。这个泡泡我觉得和GWAS一样，用不了多
久就忽悠不到钱了。
归根结底，还是神经性疾病，特别是精神方面的系统实在是太复杂，现在的技术水平还
太有限，搞不出多少真东西
另外和医生合作方面，和美国的搞难点，因为这里的医生相当一部分科研水平极强。普
通医生科研水平不行的，也因为很完善的referring的体制，病源很快就被送到那些科
研能力强的医生手里。而且因为医生社会地位高，很容易搞到很多钱funding压力也不
大，并不太需要搞基础的来帮忙。
如果确实想搞疾病遗传学，又跟不上牛人，可以多试试和国内的医生合作，这块我现在
觉得空间还是极大的。 |
n*******l
发帖数: 190 | 10 你说的即是， 这也许就是为什么搞神经疾病这一块很多大牛都是MD.PhD.大牛们已经形
成了一个网络，必须靠上他们才行。哎，学术界真是个江湖！
【在 b****r 的大作中提到】
: 我也是学医出身，然后一直搞医学遗传，做的东西一直和神经方面关系比较多，说说我
: 的观点
: 我的感觉是，神经系统，特别是精神性疾病如autism，相当程度是在忽悠，忽悠得久了
: ，很多人都不信了，只剩下最牛最狠的那几个学霸有话语权。要在这行立足，得跟着这
: 些学霸。这行干得越久，我这种感觉就越明显。这个泡泡我觉得和GWAS一样，用不了多
: 久就忽悠不到钱了。
: 归根结底，还是神经性疾病，特别是精神方面的系统实在是太复杂，现在的技术水平还
: 太有限，搞不出多少真东西
: 另外和医生合作方面，和美国的搞难点，因为这里的医生相当一部分科研水平极强。普
: 通医生科研水平不行的，也因为很完善的referring的体制，病源很快就被送到那些科
|
|
|
p*******r
发帖数: 4048 | 11 我对这个领域还是比较看好的。
因为传统的路子已经走不通了，主要原因是以前的target估计都错了，所以很需要GWAS。
虽然GWAS已经发了好多文章，但基本还没有特别靠谱的，互相都不能重复。
不过最近有几篇看起来还不错的文章了，我觉得潜力挺大。
总的来说，我觉得还很早期，可靠的结果不多，但还是很有希望的。
不过，这个领域确实学霸很多，最好是能绕过他们。
neuroscience
【在 u*********1 的大作中提到】
: 我的兴趣原本在sequencing/bioinformatics/genomics；本来是打算完全做
: computational work的，但分析数据的对象是neurological disease，目前也隶属于
: medical school的neurology系；也就这样无意之中走上了“神经之路”。
: 我的理想还是做个disease geneticist，但慢慢发现neurology或者整个neuroscience
: 领域其实都很有意思（但我估计自己没那么多精力关注neuro的各个方向），而且
: neurological disorder是个很大很大的spectrum，很多基因啊调控啊都是相互有交叉
: 有关联的，所以纵然我今天做的是schizophrenia，我明天也可以去尝试下autism
: 我的问题：
: 1.我想补充自己neuron方面的知识。我看各位讨论的各种神经生物学基本问题都很
: fancy，什么睡眠啦大脑结构啊neuro-network啊什么的，我想问下我这种情况如何补充
|
u*********1
发帖数: 2518 | 12 谢谢你的回复。很有道理
我也是觉得，很多比如autism的都是在忽悠钱，当然找到一些重要基因肯定还是有贡献
的，但距离治疗十万八千里。感觉就是sequencing一堆东西出来就不知道干什么了。但
我依然看好sequencing，虽然我们不知道sequencing找到一堆东西后要干什么，但
sequencing寻找mutation这一个环节，就有很多值得开发的空间。
问题是：
1.纵然跟着一个大牛老板（就是你说的科研能力很强的MD），有钱有sample，纵然有很
好的文章，那未来如何独立呢？因为你想独立总需要expertise的。比如和自己的老板
一直有良好的关系，可以从他那里得到很多sample资源，然后自己来做sequencing分析
数据？
2.为啥说和国内医生的合作空间大？因为国内的sample更多？你说的是在美国做学术，
和国内搞好关系；还是干脆回国算了。。。
谢谢
【在 b****r 的大作中提到】
: 我也是学医出身，然后一直搞医学遗传，做的东西一直和神经方面关系比较多，说说我
: 的观点
: 我的感觉是，神经系统，特别是精神性疾病如autism，相当程度是在忽悠，忽悠得久了
: ，很多人都不信了，只剩下最牛最狠的那几个学霸有话语权。要在这行立足，得跟着这
: 些学霸。这行干得越久，我这种感觉就越明显。这个泡泡我觉得和GWAS一样，用不了多
: 久就忽悠不到钱了。
: 归根结底，还是神经性疾病，特别是精神方面的系统实在是太复杂，现在的技术水平还
: 太有限，搞不出多少真东西
: 另外和医生合作方面，和美国的搞难点，因为这里的医生相当一部分科研水平极强。普
: 通医生科研水平不行的，也因为很完善的referring的体制，病源很快就被送到那些科
|
u*********1
发帖数: 2518 | 13 不知道你说的崇拜的牛人，都有谁啊？
谢谢赐教
【在 n*******l 的大作中提到】
: 另外，我觉得拿sample不是一个大问题。但是奇怪的是，我崇拜的那几个做神经系统疾
: 病的牛人都是MD,PhD.
|
u*********1
发帖数: 2518 | 14 为什么要绕开学霸？
不能依附他们吗？
你说在早期。。。我咋觉得现在很多很多disease，大家都狂开始exome sequencing了
，很快就都要做光了。
当然whole-genome sequencing我觉得还的确在早期。你去看nature genetics 的文章
，whole-genome sequencing的还是不多的
GWAS。
【在 p*******r 的大作中提到】
: 我对这个领域还是比较看好的。
: 因为传统的路子已经走不通了，主要原因是以前的target估计都错了，所以很需要GWAS。
: 虽然GWAS已经发了好多文章，但基本还没有特别靠谱的，互相都不能重复。
: 不过最近有几篇看起来还不错的文章了，我觉得潜力挺大。
: 总的来说，我觉得还很早期，可靠的结果不多，但还是很有希望的。
: 不过，这个领域确实学霸很多，最好是能绕过他们。
:
: neuroscience
|
p*******r
发帖数: 4048 | 15 因为我觉得他们的路是错的。 ^_^
【在 u*********1 的大作中提到】
: 为什么要绕开学霸？
: 不能依附他们吗？
: 你说在早期。。。我咋觉得现在很多很多disease，大家都狂开始exome sequencing了
: ，很快就都要做光了。
: 当然whole-genome sequencing我觉得还的确在早期。你去看nature genetics 的文章
: ，whole-genome sequencing的还是不多的
:
: GWAS。
|
u*********1
发帖数: 2518 | 16 他们为什么错了呢？
无非是用更精确的技术寻找更多的mutation
你觉得什么是正确的路呢？
非常感谢
【在 p*******r 的大作中提到】
: 因为我觉得他们的路是错的。 ^_^
|
b****r
发帖数: 17995 | 17 光是测序本身，在罕见遗传病，寡基因病，还有肿瘤遗传方面就有非常直接非常有益的
临床引用，相对而言都不太需要太多基础实验和临床实验结果的支持。多基因病的话，
我还是那个看法，对于目前的人类文明现在还不是时候
要彻底独立，对于做生物信息的人是有难度的。不过有有啥关系呢，只要你能稳定的拿
到funding，自己带几个人，总是可以找不同的人合作，能找到什么样的样品就往哪方
面多开拓，看菜吃饭，量体裁衣，毛主席说的
其实说和国内合作也是类似的，总之做生物信息的要有办法拿到data，无论是哪个病的
，哪个国家的。呆在哪里其实据更不重要了，机会出现在哪里就往哪里走，很多东西现
在是根本无法预料的
【在 u*********1 的大作中提到】
: 谢谢你的回复。很有道理
: 我也是觉得，很多比如autism的都是在忽悠钱，当然找到一些重要基因肯定还是有贡献
: 的，但距离治疗十万八千里。感觉就是sequencing一堆东西出来就不知道干什么了。但
: 我依然看好sequencing，虽然我们不知道sequencing找到一堆东西后要干什么，但
: sequencing寻找mutation这一个环节，就有很多值得开发的空间。
: 问题是：
: 1.纵然跟着一个大牛老板（就是你说的科研能力很强的MD），有钱有sample，纵然有很
: 好的文章，那未来如何独立呢？因为你想独立总需要expertise的。比如和自己的老板
: 一直有良好的关系，可以从他那里得到很多sample资源，然后自己来做sequencing分析
: 数据？
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p*******r
发帖数: 4048 | 18 学霸通常是找到一基因，就围绕发一堆。
我只是还没找到重要的gene.
另外我看好whole genome sequencing, 不看好SNP based GWAS.
【在 u*********1 的大作中提到】
: 他们为什么错了呢？
: 无非是用更精确的技术寻找更多的mutation
: 你觉得什么是正确的路呢？
: 非常感谢
|
p*******r
发帖数: 4048 | 19 我不觉得。我比较看查好常见病的罕见mutation, 而不是SNP.
最近这方面弄出来的单个mutation的effect size还是挺大的。
【在 b****r 的大作中提到】
: 光是测序本身，在罕见遗传病，寡基因病，还有肿瘤遗传方面就有非常直接非常有益的
: 临床引用，相对而言都不太需要太多基础实验和临床实验结果的支持。多基因病的话，
: 我还是那个看法，对于目前的人类文明现在还不是时候
: 要彻底独立，对于做生物信息的人是有难度的。不过有有啥关系呢，只要你能稳定的拿
: 到funding，自己带几个人，总是可以找不同的人合作，能找到什么样的样品就往哪方
: 面多开拓，看菜吃饭，量体裁衣，毛主席说的
: 其实说和国内合作也是类似的，总之做生物信息的要有办法拿到data，无论是哪个病的
: ，哪个国家的。呆在哪里其实据更不重要了，机会出现在哪里就往哪里走，很多东西现
: 在是根本无法预料的
|
w****o
发帖数: 367 | 20 位置太少了，基本上饱和了。
如果一个位置出现，基本上很多优秀的人在申请。
如果你能抱大腿，那另说。 |
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b****r
发帖数: 17995 | 21 例如？
你说的是那种貌似常见病，其实是一种类似孟德尔遗传病的罕见亚型吧
【在 p*******r 的大作中提到】
: 我不觉得。我比较看查好常见病的罕见mutation, 而不是SNP.
: 最近这方面弄出来的单个mutation的effect size还是挺大的。
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b****r
发帖数: 17995 | 22 现在不就是在讨论怎么找到好做文章的基因吗
【在 p*******r 的大作中提到】
: 学霸通常是找到一基因，就围绕发一堆。
: 我只是还没找到重要的gene.
: 另外我看好whole genome sequencing, 不看好SNP based GWAS.
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u*********1
发帖数: 2518 | 23 你说的位置太少，是什么的位置？postdoc还是faculty？
【在 w****o 的大作中提到】
: 位置太少了，基本上饱和了。
: 如果一个位置出现，基本上很多优秀的人在申请。
: 如果你能抱大腿，那另说。
|
N******n
发帖数: 3003 | 24 这两个位置是相关的，位置都少，
中国人做这个没有多大优势，和做纯生物的差不多。 要望算法和分析上靠才有出路。
【在 u*********1 的大作中提到】
: 你说的位置太少，是什么的位置？postdoc还是faculty？
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l**********1
发帖数: 5204 | 25 >要望算法和分析上靠才有出路。
北清 理论物理 或计算机或经济系 master 毕业以上的 数学 统计物理 计算机 脑子
的wet Bio PD/AP PI 没有5% 吧 有的 都在
生统 生信 生物医学 人工/计算/合成/系统 生物 领域 拿K99 and/or R01 了吧
>
>>
【在 N******n 的大作中提到】
: 这两个位置是相关的，位置都少，
: 中国人做这个没有多大优势，和做纯生物的差不多。 要望算法和分析上靠才有出路。
|
u*********1
发帖数: 2518 | 26 顺便说两个概念
一个common disease，一个complex disease
有区别吗？一个常见，一个复杂，按理说很简单区分。但我感觉很多人说common
disease意思等同于complex disease
比如diabetes这样的，我感觉就是common and complex disease
【在 p*******r 的大作中提到】
: 我不觉得。我比较看查好常见病的罕见mutation, 而不是SNP.
: 最近这方面弄出来的单个mutation的effect size还是挺大的。
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u*********1
发帖数: 2518 | 27 为啥中国人没优势？
中国人的数学好，我看bioinformatis一堆堆的中国人。。。
另外关于算法和分析，我觉得这个竞争才超激烈；比如structural variants，本身受
到100bp short reads的限制，所以你再怎么改进算法还是没用。所以那些真正聪明的
搞methodology的比如heng li这样的肯定早就设计比如pacbio这种5kb，10kb的reads的
algorithm了。
不过很同意的是，大部分我们这种半路出家的数学计算机都是半吊子，做不过人家专门
的搞algorithm的
所以我是感觉搞bioinform的一定要对sequencing技术本身超级关注。
其实都是技术技术技术技术技术技术技术技术。。。。。
有了独门技术，才能走遍天下，称霸武林。。。。
【在 N******n 的大作中提到】
: 这两个位置是相关的，位置都少，
: 中国人做这个没有多大优势，和做纯生物的差不多。 要望算法和分析上靠才有出路。
|
u*********1
发帖数: 2518 | 28 关于whole exome sequencing和whole genome sequencing
exome sequencing已经做的如火如荼了；但纵然你去看NG paper，whole genome的还是
很少。
但是我在想，whole genome的优势/意义在哪里？
我能想到的就只是：可以观察到很多的noncoding region/regulatory region的
mutation，可以分析罕见的structural variants
大家觉得WGS还有什么别的意义么？
而其实大部分疾病还是SNP引起的，所以估计一般的思路还是先exome，如果实在找不到
再WGS；或者压根也没钱做whole genome
【在 p*******r 的大作中提到】
: 学霸通常是找到一基因，就围绕发一堆。
: 我只是还没找到重要的gene.
: 另外我看好whole genome sequencing, 不看好SNP based GWAS.
|
l**********1
发帖数: 5204 | 29 和毛子 还有东欧的 匈奴的后代中的数学家 比 华人的 数学 抽象基因正遗传
差远了去了
所以都搞Bioinformatics data minging
而不会搞 how to merge below paper to
Math/Comp/Systems/Synthetic biology/medicine etc
Generators of matrix algebras in dimension 2 and 3, Linear Algebra and its
Applications. 430 (2009)
mitbbs 存档
Biology版 - 从投稿到发表一共14年！看看这个math作者得有多强的心理素质
HTTP: //www.weiming.info/zhuti/Biology/31637395/
【在 u*********1 的大作中提到】
: 为啥中国人没优势？
: 中国人的数学好，我看bioinformatis一堆堆的中国人。。。
: 另外关于算法和分析，我觉得这个竞争才超激烈；比如structural variants，本身受
: 到100bp short reads的限制，所以你再怎么改进算法还是没用。所以那些真正聪明的
: 搞methodology的比如heng li这样的肯定早就设计比如pacbio这种5kb，10kb的reads的
: algorithm了。
: 不过很同意的是，大部分我们这种半路出家的数学计算机都是半吊子，做不过人家专门
: 的搞algorithm的
: 所以我是感觉搞bioinform的一定要对sequencing技术本身超级关注。
: 其实都是技术技术技术技术技术技术技术技术。。。。。
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b****r
发帖数: 17995 | 30 做common SNP 做了好多年，现在做structure variant和罕见mutation为主，真心没觉
得common SNP和大部分common disease关系多大。现在发表的paper也是给我这个感觉
，common SNP确实很多文章都说“有效果”，但是能在不同人群里被反复验证的其实极
少。拍拍脑袋，也就能想起药物代谢的那些，还有MTHFR 677 稍微有点实际意义，实际
上临床应用也极其有限
所以WGS我觉得目前根本没多少优势/意义，要等测序便宜得不行了看看会不会好点，那
得起码3，5年了，也许10年8年。我倒是觉得copy number目前还稍微有用点
【在 u*********1 的大作中提到】
: 关于whole exome sequencing和whole genome sequencing
: exome sequencing已经做的如火如荼了；但纵然你去看NG paper，whole genome的还是
: 很少。
: 但是我在想，whole genome的优势/意义在哪里？
: 我能想到的就只是：可以观察到很多的noncoding region/regulatory region的
: mutation，可以分析罕见的structural variants
: 大家觉得WGS还有什么别的意义么？
: 而其实大部分疾病还是SNP引起的，所以估计一般的思路还是先exome，如果实在找不到
: 再WGS；或者压根也没钱做whole genome
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y***i
发帖数: 11639 | 31 common SNP也许能在提供disease related gene方面提供些线索？如果能这样也是很
有用了。“临床应用”SNP大概不可能吧。
WGS对cancer应该是很有用。
你说的copy number是指什么？WGS代替copy number arry? (我没做过NGS)
【在 b****r 的大作中提到】
: 做common SNP 做了好多年，现在做structure variant和罕见mutation为主，真心没觉
: 得common SNP和大部分common disease关系多大。现在发表的paper也是给我这个感觉
: ，common SNP确实很多文章都说“有效果”，但是能在不同人群里被反复验证的其实极
: 少。拍拍脑袋，也就能想起药物代谢的那些，还有MTHFR 677 稍微有点实际意义，实际
: 上临床应用也极其有限
: 所以WGS我觉得目前根本没多少优势/意义，要等测序便宜得不行了看看会不会好点，那
: 得起码3，5年了，也许10年8年。我倒是觉得copy number目前还稍微有用点
|
b****r
发帖数: 17995 | 32 如果很多与疾病有关的variant都是近几代才新发的，SNP association study几乎不能
提供什么线索。当然，如果是有家系用于做定位那还是有用，这个算是常识吧我就忽略了
copy number就是copy gain copy loss了，indel也算是广义上的copy number吧
不一定要WGS做copy number啊，exome如果优化好了也可以做copy number，array更是
利于做copy number
【在 y***i 的大作中提到】
: common SNP也许能在提供disease related gene方面提供些线索？如果能这样也是很
: 有用了。“临床应用”SNP大概不可能吧。
: WGS对cancer应该是很有用。
: 你说的copy number是指什么？WGS代替copy number arry? (我没做过NGS)
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u*********1
发帖数: 2518 | 33 你说的common SNP估计是GWAS的结果吧。
我才入行一年，正好碰到sequencing这个潮流，所以直接关注的都是rare mutation；
对于complex disease，基本上现在exome seq做的多的就是rare/de novo SNP，认为他
们有large effect size，可以解释autism这样幼儿疾病；这点我个人是很相信的。但
过去的GWAS所有的common SNP就都没意义吗？我觉得有些common SNP对于疾病的
susceptibility还是有贡献的，只不过是small effect size。。。所以我觉得如果有
足够多的样本，每个样本都有序列（目前当然不可能），完全可以做个sequencing-
based的association study。
其实我倒巴不得测序成本降低的慢点，这样做我们这行的就不会太吃力，有更多的时间
来“忽悠”。比如现在你要再起步做exome sequencing就都已经晚了，因为做的人已经
太多太多了。
但其实我个人觉得测序成本降低的很快，所以很快就可以做很多的whole genome
sequencing了；但这样竞争就更激烈了，WGS都做光了，接下来还有什么可做的呢？当
然WGS一普及，对于搞算法开发的，或者手上掌握大量资源/funding的人，肯定是好事
是机遇。。。。anyway，静观其变，发展的快/慢，各有各的好处。
另外，为什么说copy number就有用？广义来说整个的structural variants，当然是另
外的一个“金矿”，但第一现在的测序技术的限制（reads太短）导致整个领域其实是
很艰难的，就是你算法再如何完善依然受限reads本身，所以其实SV calling这第一步
就很艰难很混乱，当然这也意味着机遇，至少对于开发算法的人；第二我觉得大部分的
人类疾病还是SNP导致的，你做一个病人的rare SNP分析可以找到一大堆candidate，但
做SV，你能找到的candidate数量要少很多（极端的例子，比如你不可能指望每个你分
析的病人都有10MB的big deletion吧），这点来说对于我们做medical genomics的人是
个风险，因为可能你做了WGS但不一定找的到你想要的rare SV；第三，你纵然找到了
rare SV， 如果不是在annotated好的regulatory region，你也不知道应该如何解释。
。。。。。。。。
【在 b****r 的大作中提到】
: 做common SNP 做了好多年，现在做structure variant和罕见mutation为主，真心没觉
: 得common SNP和大部分common disease关系多大。现在发表的paper也是给我这个感觉
: ，common SNP确实很多文章都说“有效果”，但是能在不同人群里被反复验证的其实极
: 少。拍拍脑袋，也就能想起药物代谢的那些，还有MTHFR 677 稍微有点实际意义，实际
: 上临床应用也极其有限
: 所以WGS我觉得目前根本没多少优势/意义，要等测序便宜得不行了看看会不会好点，那
: 得起码3，5年了，也许10年8年。我倒是觉得copy number目前还稍微有用点
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u*********1
发帖数: 2518 | 34 WGS对cancer应该是很有用
我觉得可能是cancer里有很多的chromosomal translocation，必须要WGS才能精确检测
的到。
但neurological disease呢？倒是很多的repeat expansion，可以NGS对repeat非常的
无力。。。
【在 y***i 的大作中提到】
: common SNP也许能在提供disease related gene方面提供些线索？如果能这样也是很
: 有用了。“临床应用”SNP大概不可能吧。
: WGS对cancer应该是很有用。
: 你说的copy number是指什么？WGS代替copy number arry? (我没做过NGS)
|
u*********1
发帖数: 2518 | 35 广义上说，copy number是SV的一种。
exome纵然优化（估计你说的优化是同时拿几百个exome样本做control，然后remove
noise），对于CNV的power还是比较差的，毕竟还是局限在coding region
而我一直都觉得，真正的坐落在coding region的gene的比如大于1kb的CNV，应该很少
见吧？大部分的大于1kb的big deletion还是在noncoding region
略了
【在 b****r 的大作中提到】
: 如果很多与疾病有关的variant都是近几代才新发的，SNP association study几乎不能
: 提供什么线索。当然，如果是有家系用于做定位那还是有用，这个算是常识吧我就忽略了
: copy number就是copy gain copy loss了，indel也算是广义上的copy number吧
: 不一定要WGS做copy number啊，exome如果优化好了也可以做copy number，array更是
: 利于做copy number
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b****r
发帖数: 17995 | 36 exon一样有可能做出copy来啊，这个exon有2个copy，那个exon有三个。
只是现在因为capture 的bias还不能被充分even去掉，所以copy 的change看不太出来
而已，理论上不用多久应该就会被解决的
no coding region 的copy# change，有些肯定也有功能，但是有意义的可能性还是要
比exon小很多。起码最近几年我觉得还不是富矿。
【在 u*********1 的大作中提到】
: 广义上说，copy number是SV的一种。
: exome纵然优化（估计你说的优化是同时拿几百个exome样本做control，然后remove
: noise），对于CNV的power还是比较差的，毕竟还是局限在coding region
: 而我一直都觉得，真正的坐落在coding region的gene的比如大于1kb的CNV，应该很少
: 见吧？大部分的大于1kb的big deletion还是在noncoding region
:
: 略了
|
b****r
发帖数: 17995 | 37 de novo SNP 是啥？既然叫做polymorphism，那人群里起码1%，de novo怎么可能有这
么高的频率
你说SNP有small effect，理论上当然可能性是存在，但是我刚说了，起码目前做了这
么多GWAS，重复性就是非常差，绝大部分在功能上也没能解释，这个是目前的事实
至于将来的发展，还是我前面说过的，没人能预料，最安全的搞法，只能不把自己钉死
，啥热就搞啥，还有就是和医生联系起来，最好自己能拿到标本。只能仰人鼻息
至于copy number，现在做的工作还是相当少的，远远不如GWAS那种水平，你不要急于
下结论。做法的话，如果你先想到的是NGS，显然你还相当不了解这个领域，这也从另
一个角度说明了这个领域还是比较有东西可挖的。用CMA或者SNP array都可以call
copy number variation,而且比NGS便宜太多了，分辨率也不是什么10M，现在几百K可
以说很容易call出来，几十K也是常有的事。当然，现在主要还是针对基因区域。我在
clinical lab，CMA发现基因缺失或者gain并能够解释病因的比例不能说低，加上便宜
，现在来个疑难杂症基本都先上个CMA筛一下
我才入行一年，正好碰到sequencing这个潮流，所以直接关注的都是rare mutation；
对于complex disease，基本上现在exome seq做的多的就是rare/de novo SNP，认为他
们有large effect size，可以解释autism这样幼儿疾病；这点我个人是很相信的。但
过去的GWAS所有的common SNP就都没意义吗？我觉得有些common SNP对于疾病的
susceptibility还是有贡献的，只不过是small effect size。。。所以我觉得如果有
足够多的样本，每个样本都有序列（目前当然不可能），完全可以做个sequencing-
based的association study。
其实我倒巴不得测序成本降低的慢点，这样做我们这行的就不会太吃力，有更多的时间
来“忽悠”。比如现在你要再起步做exome sequencing就都已经晚了，因为做的人已经
太多太多了。
但其实我个人觉得测序成本降低的很快，所以很快就可以做很多的whole genome
sequencing了；但这样竞争就更激烈了，WGS都做光了，接下来还有什么可做的呢？当
然WGS一普及，对于搞算法开发的，或者手上掌握大量资源/funding的人，肯定是好事
是机遇。。。。anyway，静观其变，发展的快/慢，各有各的好处。
另外，为什么说copy number就有用？广义来说整个的structural variants，当然是另
外的一个“金矿”，但第一现在的测序技术的限制（reads太短）导致整个领域其实是
很艰难的，就是你算法再如何完善依然受限reads本身，所以其实SV calling这第一步
就很艰难很混乱，当然这也意味着机遇，至少对于开发算法的人；第二我觉得大部分的
人类疾病还是SNP导致的，你做一个病人的rare SNP分析可以找到一大堆candidate，但
做SV，你能找到的candidate数量要少很多（极端的例子，比如你不可能指望每个你分
析的病人都有10MB的big deletion吧），这点来说对于我们做medical genomics的人是
个风险，因为可能你做了WGS但不一定找的到你想要的rare SV；第三，你纵然找到了
rare SV， 如果不是在annotated好的regulatory region，你也不知道应该如何解释。
。。。。。。。。
【在 u*********1 的大作中提到】
: 你说的common SNP估计是GWAS的结果吧。
: 我才入行一年，正好碰到sequencing这个潮流，所以直接关注的都是rare mutation；
: 对于complex disease，基本上现在exome seq做的多的就是rare/de novo SNP，认为他
: 们有large effect size，可以解释autism这样幼儿疾病；这点我个人是很相信的。但
: 过去的GWAS所有的common SNP就都没意义吗？我觉得有些common SNP对于疾病的
: susceptibility还是有贡献的，只不过是small effect size。。。所以我觉得如果有
: 足够多的样本，每个样本都有序列（目前当然不可能），完全可以做个sequencing-
: based的association study。
: 其实我倒巴不得测序成本降低的慢点，这样做我们这行的就不会太吃力，有更多的时间
: 来“忽悠”。比如现在你要再起步做exome sequencing就都已经晚了，因为做的人已经
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u*********e
发帖数: 7 | 38 同意这个领域竞争越来越激烈，最好有自己unique的东西，也就是你说的独门特技。交
叉，也就是你说的半吊子，比两者（做算法的和做疾病的）都不如，但也比他们都多那
么一点点。
【在 u*********1 的大作中提到】
: 为啥中国人没优势？
: 中国人的数学好，我看bioinformatis一堆堆的中国人。。。
: 另外关于算法和分析，我觉得这个竞争才超激烈；比如structural variants，本身受
: 到100bp short reads的限制，所以你再怎么改进算法还是没用。所以那些真正聪明的
: 搞methodology的比如heng li这样的肯定早就设计比如pacbio这种5kb，10kb的reads的
: algorithm了。
: 不过很同意的是，大部分我们这种半路出家的数学计算机都是半吊子，做不过人家专门
: 的搞algorithm的
: 所以我是感觉搞bioinform的一定要对sequencing技术本身超级关注。
: 其实都是技术技术技术技术技术技术技术技术。。。。。
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