l*******r
发帖数: 39279 | 1 【 以下文字转载自 Biology 讨论区 】
发信人: zxt (Asoka & Akaba), 信区: Biology
标 题: Re: 大家说说Cancer cell metabolism吧，这个越来越火啊！
发信站: BBS 未名空间站 (Sun Nov 4 01:53:57 2012, 美东)
在做相关项目，上来胡说几句，当是抛砖引玉，大家多多指正
otto warburg老早就发现cancer更喜欢glycolysis，还因此得了诺奖，之前的肿瘤代谢
主要在体外造影上有一定的应用，为啥肿瘤代谢要到现在又火了呢。在这个field里真
正让代谢又火起来的个人看来是三个topic: PKM2, IDH1/2, Lkb1/mTor/AMPK。
尤其是Lewis Canteley 2008 Pkm2的nautre，让人们知道了cancer cell是如何建立
Warbug
effect的，这之后各种可能和warburg effect相关的pathway又被人们陆续挖掘了出来
。而通过对PKM2/LDHB等glycolysis相关酶的knockdown, tumor cell的生长也确实受到
了影响。
这个领域重新开始火的另外一个原因是在2000-2010这十年间组学概念的热潮，催生了
代谢组这个概念。现在用GC/LC-MS进行代谢组的测定已经成为和microarray测转录一样
的技术了，肿瘤代谢的第二个重磅炸弹是Bert Vogelstein发现在glioma里有相当高比
例的IDH1/2 somatic mutation，大家一下就炸了，之前类似Krebs cycle的driver
mutation(FH/SDHA/SDHB)只在家族性遗传的clear cell carcinoma里存在，熊跃管坤良
最早探索了相关机制，但真正nail down IDH1/2致病机制的是Craig Thompson和
Canteley合办的 Agios company,利用代谢组profiling他们发现了IDH1/2 过量产生2-
HG，而非影响a-KG。2-HG会影响一系列表观遗传调控最终可能promote cancer.而现在
越来越多的IDH1/2 somatic mutation被发现，让大家开始重视这个mutation。
Lkb1/mTor/AMPK就无需多说了，版上的大牛比我懂得多:)因为AMPK有metformin,David
Sabatini也在讨论利用metformin治疗cancer的问题
现在热炒cancer metabolism的另一个原因是很多oncogene/tumor suppressor可以调控
代谢通路，在oncogene gain/tumor supressor loss的情况下，肿瘤细胞可能通过比较
特别的代谢通路来维持生长，于是通过target oncogene gain/tumor supressor loss
情况下的aberrant metabolism成为了drug development的新思路。
但在探讨cancer metablolism的应用时，一个最大的问题是一个药物在target cancer
metabolism时非常可能同时干扰正常细胞的代谢。也就是说target cancer metabolism
的药物有潜在的副作用。这要求被target的通路和正常细胞的代谢通路有足够的不同。
从这个角度来看目前(5年左右)作为药物靶点而言最佳的选项就是pkm2和idh1/2了，也
就是Agios目前在做的两个target.
人们也在探讨FDA批准并长期使用的代谢类药物比如metformin和statin对cancer的作用
。如果对代谢的target副作用没有人们想象的大的话，针对tumor metabolism的研究无
疑会成为pharma的下一个热点. |
|
