c*****m
发帖数: 1160 | 1 参看
http://www.biodiscover.com/news/politics/118196.html
基因测序技术是肿瘤个体化治疗的必备，主要应用在两方面：一是肿瘤易感基因检测，
即利用DNA测序技术，确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤易感基因，
寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段；二是肿瘤靶向药靶点检测
，即在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点，实现肿瘤的个体化治疗，以提
高用药效率，达到最佳疗效并减少治疗费用。目前FDA已经批准了部分基因诊断肿瘤个
体化治疗方案。 |
|
s*****e
发帖数: 970 | 2 发现抗急性早幼粒细胞白血病药物三氧化二砷的作用靶点
上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验
室（以下简称上海血研所）2010年4月9日在国际权威杂志 《科学（Science）》上发表
了三氧化二砷（俗称砒霜）治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）分子机制的最新研究
成果，该研究揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷剂治疗APL的直接药物靶点。他们发现三氧化
二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生构象变化
和多聚化，继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白
血病细胞走向分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成
功范例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论，对于推动其它类型白血病和实体瘤的分
子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。该项研究所取得的突破是与中国科学院上
海生命科学院生化细胞所和药物所，中国科学技术大学合肥国家同步辐射实验室和生命
科学院等多家单位精诚合作、联合攻关的结晶。
APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾
经被 |
|
M*****c
发帖数: 3306 | 3 继去年新增4位首席科学家之后，我校今年再添4位“973计划”（含重大科学研究
计划）首席科学家。10月26日上午，由同济大学作为第一承担单位新获批的3个国家“
973计划”项目、1个“重大科学研究计划”项目，同时宣布启动。至此，由我校牵头承
担的“973计划”（含重大科学研究计划）项目累计已达14项。
这4个项目分别是：由土木工程学院朱合华教授主持的“973计划”项目“城市轨道
交通地下结构性能演化与感控基础理论”、海洋与地球科学学院周怀阳教授主持的“
973计划”项目“西南印度洋洋中脊热液成矿过程与硫化物矿区预测”、医学院戈宝学
教授主持的“973计划”项目“重要病原菌与宿主相互作用分子机制的研究”项目，以
及医学院章小清教授主持的“重大科学研究计划”项目“神经分化各阶段细胞命运决定
的调控网络研究及其转化应用”。
科技部基础研究管理中心项目主管江海燕，上海市科委副巡视员施强华、基础研究
处处长胡睦，我校校长裴钢、副校长蒋昌俊等出席了当天的项目启动会。
裴钢校长在致辞中表示，今年学校再增4位首席科学家，表明同济大学的基础科学
研究继续保持着良好的发展态势。希望各项目首席科学家能聚焦国... 阅读全帖 |
|
M*****c
发帖数: 3306 | 4 继去年新增4位首席科学家之后，我校今年再添4位“973计划”（含重大科学研究
计划）首席科学家。10月26日上午，由同济大学作为第一承担单位新获批的3个国家“
973计划”项目、1个“重大科学研究计划”项目，同时宣布启动。至此，由我校牵头承
担的“973计划”（含重大科学研究计划）项目累计已达14项。
这4个项目分别是：由土木工程学院朱合华教授主持的“973计划”项目“城市轨道
交通地下结构性能演化与感控基础理论”、海洋与地球科学学院周怀阳教授主持的“
973计划”项目“西南印度洋洋中脊热液成矿过程与硫化物矿区预测”、医学院戈宝学
教授主持的“973计划”项目“重要病原菌与宿主相互作用分子机制的研究”项目，以
及医学院章小清教授主持的“重大科学研究计划”项目“神经分化各阶段细胞命运决定
的调控网络研究及其转化应用”。
科技部基础研究管理中心项目主管江海燕，上海市科委副巡视员施强华、基础研究
处处长胡睦，我校校长裴钢、副校长蒋昌俊等出席了当天的项目启动会。
裴钢校长在致辞中表示，今年学校再增4位首席科学家，表明同济大学的基础科学
研究继续保持着良好的发展态势。希望各项目首席科学家能聚焦国... 阅读全帖 |
|
s********n
发帖数: 1124 | 5 我认为呢，生物学研究很多时候就是炒作概念而已，所谓的靶点，不是做做什么蛋白质
相互作用就能够发现的。无数的论文做做细胞试验就声称自己发现了靶点，而这些所谓
的宣称是99.99%都是无用的，或者只在离体实验的细胞上有用。
另外药物退出临床当然很多时候是因为不良反应或者药动学效果不佳造成的，而这些是
能够从细胞上发现吗？又回到了种属差异上来了。
我想这个帖子的目的是提出这个问题：就是说过于基础的研究到底能够在多大程度上会
促进人类健康，那些因为发现了某一个信号分子或者验证了某条通路或者敲除了某个基
因的工作发在Cell或者Science, Nature的论文到底意义？到底比发现某个化合物对于
动物抑郁症模型有效这类比较简单的工作发表在低端但也是领域内主流杂志上的论文意
义能够大多少？
说到对于人体或者人的了解和促进程度，我认为动物实验其实比什么细胞试验好要的多
。心理学和经济学专注于研究人群行为的多数实验比如行为经济学都是以老鼠或者鸽子
的试验结果为基础的，动物结果在人群的generalization非常好。还没有哪个生物学研
究方向能够如此精确地预测人的结果。 |
|
r****r
发帖数: 379 | 6 我觉得我们首先需要知道，问题是什么？传统的看，一个新技术或者新概念，无非是实现
二类目标：1），加速基因功能的研究；2），加速药物开发；
小分子化合物库的筛选无疑都可以对这两点有作用，但显然作用不如你说的那么神奇，
回归到问题本身，问题多多：1，就加速基因功能研究而言，你不知道靶点；2，已知靶点的小分子，和你这个library的概念就不是一个东西了；3，就药物开发而言，算是有些小帮助，但有起到颠覆性的作用吗？还有很多缺点，不过这些都不重要，关键是它本质上有多有用。
那么现在这两个领域有没有更本质的困惑呢？你这个东西能帮助人们解开这些困惑吗？
1，基因功能研究更困恼人的是什么？我自己知道的几个层次上的困惑有：a，non-
essential function（冗余性，单一基因组背景会掩盖信号，网路系统的robust等等因
素）；b，lack of forward and reverse genetic tool（现在的rnai库和小分子库都
是可以部分解决这个问题）；c，在干扰之外的层次上，缺乏系统地观察基因或者蛋白活动的技术，比如基因的序列和表达信息，蛋白的定位，迁移，基因的动态表达， |
|
w**r
发帖数: 134 | 7 【 以下文字转载自 Chemistry 讨论区 】
发信人: weir (weir), 信区: Chemistry
标 题: Schreiber jacs引发的一场讨论
发信站: BBS 未名空间站 (Sat Jul 17 01:19:56 2010, 美东)
原创，本人学疏才浅，如有错误，敬请谅解
小分子与天然产物药物发现
SS一篇关于小分子和天然产物的蛋白相关性的文章http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja102798t又激起挺SS（自称Schreiberphile）和倒SS的激烈争论 。
SS本篇主要认为天然产物分子活性高，蛋白命中率高，与较多的蛋白相关，而小分子则
相反，虽然命中率低，其与较少的蛋白相关，因此最后强烈暗示自己的 DOS策略的意义
，一般收集的小分子结构太简单很难命中靶点，天然产物如此篇文章所言命中太多靶点
，DOS刚好满足小分子但结构更多，似乎对于寻找药物分子是个很好的选择。文章没仔
细读，对研究手段不太了解，感觉主要是些数据挖掘和统计分析的工作。
此篇文章的内容提出比尝试解决以下几个药物发现长期思考的问题，第一个就是小 |
|
t***s
发帖数: 163 | 8 其实是3个问题：
1. GSK的荧光底物筛选模型 是否是 假阳性
这个几乎是铁板钉钉的事实，4个实验室，5个不同模型全部证明
荧光底物结合SIRT1是假阳性
2. SIRT1能否作为糖尿病（衰老）的靶点
直接从酵母，果蝇跳跃到哺乳动物或人，现在证据不足
一篇SIRT1 gene KO， 几篇transgenic mice的结果
我个人觉得not convincing
3. resveratral及类似物是否直接target SIRT1
resveratral研究很多是hype，流行病学的研究结果
无法在临床试验中重复。
reveratrol的靶点太多（IKK,NFkB,AP1,COX,PI3K）
SIRT1只是最近才提上来的热点
考虑到荧光底物模型的不可靠性，我认为SIRT1是否
直接被resvatroal激活还要重新考虑
其他的类似物也要重新认识
Bottom line
GSK花了冤枉钱，现在还在死撑 |
|
f**u
发帖数: 346 | 9 不太了解药物筛选流程的细节，没太看明白你说的这种筛法。
难道不是先要从基础研究里面找到靶点，然后建立动物模型，然后再筛选化合物吗？
怎么会有靶点的问题？
你说得phenotype筛选，也就是用正常的鱼去筛，然后选想要的表型？
我的理解除了睡眠节律什么的，其他好像不好筛吧。
的m |
|
g*********r
发帖数: 9366 | 10 我是做结构的，但是不是牛人， 只能说说自己的看法
结构解决的是大分子体系基本的作用机理， 是通过结构-功能关系确定系统机理的最原
始途径， 寻找药物靶点只是其中一个功能，其实在pharm中已经采用高通量筛选来替代
靶点的搜寻了。
到结构大牛组里并不一定是好事， 结构的大牛组里很多人都是默默的死掉的-- 蛋白结
晶的风险比别的领域都大， 如果它不结晶 你就死定了
膜蛋白的表达纯化中需要detergent保持可溶性，但是即使这样，也比可溶性蛋白工作
量大得多，
结构反应的是一个个snapshot， 而不是连贯的过程，所以即使得到结构仍要其他手段
进行辅助进行推测才能知晓整个动态过程。
国内找施一宫就是为了CNS和名气，解决不了任何实际应用
钱学森实际上是搞科学-工程的， 施一宫是搞纯science的，离应用还差的远， |
|
a********k
发帖数: 2273 | 11 实际应用很大的，无数channel的blocker都是靶点，而且膜蛋白很多都不用考虑进细胞
的难题。一公如果盯一些重要的receptor或者GPCR做药物scientific的角度而言还是很
有钱途的，不过那样缺少CNS政治前途堪忧。现在都是靠短平快做原核的一些膜蛋白，
你也可以argue作为致病菌的靶点之类的，其实个人觉得价值有限。 |
|
X******n
发帖数: 914 | 12 我也认为peoplem同学说的更有道理一些。
青蒿素的作用靶点有很多实验室在找，象这篇Nature的文章认为SERCA是主要位点，但
是听说别的实验室不能重复这个结果。也有人认为这篇文章的主要结果不能支持其结论。
也有文章认为青蒿素可能作用在线粒体上，可惜没有找到直接靶点。记得好象清华有个
周兵教授作过一点相应的工作。 |
|
s*********t
发帖数: 464 | 13 不知道反中医的有多少人真正去长时间接触中医，不知道叫废医存药的有多少人接受过
真正的新药开发训练。
我在小地方长大，直至现在很少去医院，以前基本是靠老爸和他师傅的一双手把脉开药
，这么多年下来，老爸不在身边，自己也常用一些中药调理下。西药我也用，基本上就
是一些老药抗生素。
但我接受的药学教育倒是西药的，从本科到研究生，当年高考分数不错，能上TOP2，只
因为喜欢药，老爸也支持，选择了学药。为什么学西药，老爸说，对中药我也有些了解
，而且有问题我可以问他，而西药和西方医学他不懂，我去学，不仅丰富知识面，还可
以取长补短。
老爸主要学医圣的伤寒论花很多时间在陈修园的书。他老和我说，自己资质一般，很多
东西参不透，不过在一些疑难症方面也有点点成绩。
治疗尿道结石：病例5个，100% 成功，病人花费小于100RMB，至今无复发。尿道结石西
医目前很难或者无法根治，而且花费不小。我问他，你根据什么治这个，他说第一个例
子的时候，不知道病人有这个，看脉开药，结果病人自己有惊喜，告诉他，并介绍病友
来。后来他自己也在脉象方面注意点。
白癜风：这个西医基本无解，老爸病例20左右，成功50%。
其他的... 阅读全帖 |
|
s*********t
发帖数: 464 | 14 也许我理解错误，不过从你的帖子看，你对新药开发的理解还非常浅。一类新药的开发
不是什么逆向工程，也不是简单的化学合成。当一个新药公开的时候，通常情况是这个
药物的化学结构以及相关的结构都已经被专利保护，就是为了防止别的公司钻空子。你
能做的就是寻找结构不同作用靶点不同的全新化合物。那种根据别人新药做逆向工程换
个商品名的时代已经过去。
新药开发只有广度没有深度？大错特错。在寻找新靶点新结构并且成功获得你要的产物
的过程，要求不会比你发篇CNS低。就算你到了动物试验这个关口，急毒或长毒试验出
现问题，你要重新进行结构改造，并重新把原来的试验再走一遍的过程要求也不会比发
CNS低。进行怎么样的结构改造？如何进行结构改造？改造后化合物的物理化学性质如
何变化？会不会无毒也无效或者更加毒了，这些都是很大的问题。新药开发中，化合物
与动物之间的关系就是 “生死共存，荣辱与共”，这种要求比发CNS中的动物要求高多
了。
在我原来的帖子中，我提过我不同意YAO的主要是2个观点：
1）YAO说医科院药物所说“中国不可能进行新药开发”。我在所里那几年从来没听说过
这种话。进所开始，我们受到的教育就是“中... 阅读全帖 |
|
t***s
发帖数: 163 | 15 实在没忍住，上来吐槽一下：
1. 饶毅不懂新药研发的规律period。新药研发和基础研究是两回事，饶毅说的“新药
研究”实际上是早期研究，或者临床前研究。R&D投入最大的不是R，而是D。临床试验
，中试放大，质量控制，都需要大量的投资和长年的经验积累。抛开D，光讲R，国内的
投资也差的远呢。不信去查查Genentech，Amgen每年花多少钱做早期研究，项目的深度
广度都是国内没法比的。
2. 美国制药公司的R&D模式已经证明失败了，失败的原因是多方面的，Nature Drug
Discovery有过篇文章给这个问题把脉。FDA监管，华尔街短视，都挤到少数适应症等等
，其中很重要的问题是对疾病了解不足。现在的关键是通过系统生物学的方法理解疾病
，这又需要巨大的投资。整个领域正在期待类似热力学定律的新理论诞生。
3. Pharma内行都失败了，还不随便让我们外行搞搞？现有R&D模式的失败绝对不是由于
Pharma科学家水平低或效率低下（已经连续裁人10年），而恰恰是基础研究的学院派搞
出太多的错误的“潜在靶点”，参见大部分肿瘤重要发现均无法被重复。http://www.nature.co... 阅读全帖 |
|
b****r
发帖数: 17995 | 16 哈，没想到一个贴这么快就炸出这么多大鱼，爽。我来回几个
你说得很对，采样点肯定是要很多很多的，我已经用到了万的级别，甚至更多
但是假设测序能力会继续按现有速度递增（我认为应该是没有问题的），类似于抽样调
查，样本量越高接下来的结果会越来越可靠。结果越可靠，药厂筛选的是假靶点的可能
性就越低，风险就越小。药厂可以先选信号最强，临床最重要的靶点测试。而且我觉得
很多也许到最后就殊途同归了，人一共几万个基因，最后一共几千种药也就够了。回忆
一下计算机20年前到现在摩尔速度的发展，我觉得这根本不是不可能完成的任务。 |
|
g********0
发帖数: 6201 | 17 整个思路还是和小分子一样，总想着找到一个靶点就一劳永逸了，同时也不想想在到达
靶点之前抗体还不如小分子耐操，真是越心急越发不了财。 |
|
j****x
发帖数: 1704 | 18 注：
这篇帖子，大概是我去年底的时候，写给水木antiHBV版友的展望。对他们中的很多人
而言，最有意义问题的莫过于，何时能够出现彻底治愈乙肝的新药，可以从遥遥无期的
抗病毒治疗中解脱出来，进而从生理到心理上恢复为一个正常人。
版面上做肝病学相关研究的同修可能并不太多，在本版重贴旧帖，目的之一在于借HBV
受体这一新发现的讨论，引起更多不同领域研究者对这一问题的关注。或许，你手中就
掌握着解决这一医学难题的金钥匙，只是可能你还没有意识到这一点。
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
曙光渐露，充满期待的未来十年
即将过去的2011，对于从事肝脏病学临床实践与研究的人而言，无疑是激动人心的一年
。其中最重要的进展莫过于，Telaprevir和Boceprevir两种蛋白酶抑制剂用于治疗HCV慢
性丙型肝炎，临床效果非常显著，终于正式获得了FDA的新药批准。此外，目前共有约2
0种不同的anti-HCV新药候选正在进行不同阶段的临床研究。其中，病毒聚合酶抑制剂以
及其他数种病毒非结构蛋白抑制剂都显示... 阅读全帖 |
|
S**********e
发帖数: 1789 | 19 我也同意把NIH的钱砍掉90%，大不了我们改行，也不会饿死。不过，以后就不要期待生
物医学有什么大进步了。
不要认为药物都是药厂生产的， 跟我们这些做基础的无关。 你要是去看看肿瘤大会就
知道了，多少药厂的人去参加大会，都是在找好的靶点。他们不是傻瓜吧。
现在很多治疗癌症的新药都是实验室发现的靶点，然后药厂去筛选新药。虽然这些新药
最终不能挽救病人的生命，但这并不是药物本身无效。 起初药物的效果都是很好的，
说明我们的工作是正确的。后来产生抗药性，那就是另外一回事了。这个跟细菌病毒产
生抗药性是同样的，并不是那些抗生素不好使，而是生物体自身发生了变化，这是自然
规律。
fast- |
|
b******k
发帖数: 2321 | 20 你知道lipitor是针对什么靶点的药物 而这个靶点是在研究什么罕见遗传病的时候发现
的么？不知道就自行google Goldstein and Brown. 不要拿无知当有趣 |
|
b*******n
发帖数: 8420 | 21 首先，很多药物不需要知道靶点也可以发挥作用，比如阿司匹林或者青霉素
第二，并不是每个家族遗传病都能如此幸运，联系到某一个重要的蛋白，而且这个蛋白
又很适合做药物的靶点。更何况80年代的时候还没有成熟的大规模测序技术，通过研究
家族遗传病可以定位一些重要的突变，但是现在这样做的意义已经不大了 |
|
b******k
发帖数: 2321 | 22 你想说明啥？有的药物不知道靶点 就说明通过靶点找药物是没用的？
至于这个第二更可笑了，不是每种遗传病都＂这么幸运＂ 所以干脆我们就不用研究了
？那也行 只要你能给制药公司指出个放之四海而皆准百试百灵得办法开发新药吧？ |
|
b*********1
发帖数: 1054 | 23 其实最重要的是，A 的直接靶点不清楚，不管是B 上还是C下。找到化合物的直接靶点
，才可以把这个故事讲清楚。你可以设计该化合物的分子探针，钓出它的直接结合蛋白
， 然后鉴定此蛋白， 确定作用蛋白。
使A |
|
g****s
发帖数: 1755 | 24 好文要顶，虽然文字有点偏激但确实是好文。
我自己算是做了将近10年的anticancer,如果在我自己身上发现cancer/tumor我不会选
择任何现在的药物；如果是实体瘤我会选择手术，如果是非实体瘤手术也不要做。
1，药物研发很有点“本末倒置”的味道，一个化合物能否成药，先在动物身上试试效
果以及毒理，几百美元就差不多的成本；为什么非要体外、蛋白、通路乱搞一堆砸了几
百上千万之后再体内动物呢呢？就为了能发文章？Pfizer的抗生素Linezolid主要研发
在1990s,于2000年正式经过FDA批准上市，上市8年都不知道到底作用靶点是50S亚基上
的哪个蛋白，直到2009年才有第一个XRay确认的作用靶标蛋白。
2，任何药物，任何化合物在体内生物起效和代谢过程都不仅仅是个别Pathway的过程；
又回到上面说的，弄个通路可以发文章。Western-blot原本是用类似TLC和显影的方法
把小分子和蛋白结合再现出来，但用来用去又有多少人真正相信WB的结果呢？虽然WB是
生物类文章必备的一道坎儿，但我并不相信WB就真的证明药物分子和作用靶点完好结合
并发挥药物作用。
3，Tumor和... 阅读全帖 |
|
G*******a
发帖数: 414 | 25 挺好。
不过这个领域跟其他肿瘤领域一样，都是缺少实际可用的靶点。
对于如何寻找靶点，如何筛选病人，大家有什么经验交流下？ |
|
s******c
发帖数: 331 | 26 这个就是太乐观的看法，作为一个搞结构的，稍微跟pharmacology沾点边的半外行，说
一些粗浅的理解。
首先，药物分子水平的机理太复杂，结构能看的就是，药物小分子和一种蛋白在某个位
点上的相互作用有哪些。就这些信息，仍然受很多因素的影响，很多时候都不是致命一
击，比如小分子affinity低，占有率低，或结构分辨率低，就会有很多问题，如果小分
子太小，fit电子密度可能性有很多种，或小分子太大，不是所有的部分都有清晰的密
度，这个时候就很难讲，在这上面出错的结构有很多。结构不能揭示的药物分子机理就
太多了，药物怎么代谢的（往往很多药物代谢底物才是真正结合靶点的小分子），怎么
进细胞或怎么上膜，即便是跟靶蛋白，小分子进入和离开靶蛋白的kinetics，on rate
和off rate，进入binding site的整个process（first binding site，secondary
binding site etc）都是静态结构不能看到的，而这些信息很多时候才是重要的，比如
对于很多药物，其进入binding site的通道或过程往往决定其特异性，而不是结构看到
的bind... 阅读全帖 |
|
s******c
发帖数: 331 | 27 这点我非常赞同。
如果还在博士博士后挣扎，确实需要考虑目前严峻的就业形势。但是我觉得相对比较乐
观的一点是，生物技术产业化的风潮越来越大，哪怕生物仍然是就业最不好的工作，生
物技术产业却越来越变成投资回报率高产值高的行业。目前仍然是少数技术在产业化，
但是可以预计随着研究手段的多样化成本的降低，越来越多的实验室烧钱的东西会被应
用起来。所以如果还不想转专业，如果也没有牛paper牛背景的情况下，多向能够产业
化的技术方向转移也是一个策略。
对于开实验室的，即便NIH的经费似乎今年好了很多，可以想象未来的压力仍然会很大
。我觉得解决的一个方法就是尽量往可以跟公司跟治病诊断新技术开发应用的方向靠。
如果仅仅还是盯着某些potential drug targets或没有那么critical的蛋白信号通路啥
的去做做各种生化生理病理实验，将会是非常艰难的。我听过一个说法是NCI不要资助
那么多乱七八糟的claim各种promising前景的课题，集中大钱把几个抗体药物靶点搞搞
清楚针对几个已经清楚的靶点搞搞药物才是正经，虽然这样越来越偏离基础研究的范畴。 |
|
s******c
发帖数: 331 | 28 这点我非常赞同。
如果还在博士博士后挣扎，确实需要考虑目前严峻的就业形势。但是我觉得相对比较乐
观的一点是，生物技术产业化的风潮越来越大，哪怕生物仍然是就业最不好的工作，生
物技术产业却越来越变成投资回报率高产值高的行业。目前仍然是少数技术在产业化，
但是可以预计随着研究手段的多样化成本的降低，越来越多的实验室烧钱的东西会被应
用起来。所以如果还不想转专业，如果也没有牛paper牛背景的情况下，多向能够产业
化的技术方向转移也是一个策略。
对于开实验室的，即便NIH的经费似乎今年好了很多，可以想象未来的压力仍然会很大
。我觉得解决的一个方法就是尽量往可以跟公司跟治病诊断新技术开发应用的方向靠。
如果仅仅还是盯着某些potential drug targets或没有那么critical的蛋白信号通路啥
的去做做各种生化生理病理实验，将会是非常艰难的。我听过一个说法是NCI不要资助
那么多乱七八糟的claim各种promising前景的课题，集中大钱把几个抗体药物靶点搞搞
清楚针对几个已经清楚的靶点搞搞药物才是正经，虽然这样越来越偏离基础研究的范畴。 |
|
s******c
发帖数: 331 | 29 这点我非常赞同。
如果还在博士博士后挣扎，确实需要考虑目前严峻的就业形势。但是我觉得相对比较乐
观的一点是，生物技术产业化的风潮越来越大，哪怕生物仍然是就业最不好的工作，生
物技术产业却越来越变成投资回报率高产值高的行业。目前仍然是少数技术在产业化，
但是可以预计随着研究手段的多样化成本的降低，越来越多的实验室烧钱的东西会被应
用起来。所以如果还不想转专业，如果也没有牛paper牛背景的情况下，多向能够产业
化的技术方向转移也是一个策略。
对于开实验室的，即便NIH的经费似乎今年好了很多，可以想象未来的压力仍然会很大
。我觉得解决的一个方法就是尽量往可以跟公司跟治病诊断新技术开发应用的方向靠。
如果仅仅还是盯着某些potential drug targets或没有那么critical的蛋白信号通路啥
的去做做各种生化生理病理实验，将会是非常艰难的。我听过一个说法是NCI不要资助
那么多乱七八糟的claim各种promising前景的课题，集中大钱把几个抗体药物靶点搞搞
清楚针对几个已经清楚的靶点搞搞药物才是正经，虽然这样越来越偏离基础研究的范畴。 |
|
s******c
发帖数: 331 | 30 这点我非常赞同。
如果还在博士博士后挣扎，确实需要考虑目前严峻的就业形势。但是我觉得相对比较乐
观的一点是，生物技术产业化的风潮越来越大，哪怕生物仍然是就业最不好的工作，生
物技术产业却越来越变成投资回报率高产值高的行业。目前仍然是少数技术在产业化，
但是可以预计随着研究手段的多样化成本的降低，越来越多的实验室烧钱的东西会被应
用起来。所以如果还不想转专业，如果也没有牛paper牛背景的情况下，多向能够产业
化的技术方向转移也是一个策略。
对于开实验室的，即便NIH的经费似乎今年好了很多，可以想象未来的压力仍然会很大
。我觉得解决的一个方法就是尽量往可以跟公司跟治病诊断新技术开发应用的方向靠。
如果仅仅还是盯着某些potential drug targets或没有那么critical的蛋白信号通路啥
的去做做各种生化生理病理实验，将会是非常艰难的。我听过一个说法是NCI不要资助
那么多乱七八糟的claim各种promising前景的课题，集中大钱把几个抗体药物靶点搞搞
清楚针对几个已经清楚的靶点搞搞药物才是正经，虽然这样越来越偏离基础研究的范畴。 |
|
s******c
发帖数: 331 | 31 这点我非常赞同。
如果还在博士博士后挣扎，确实需要考虑目前严峻的就业形势。但是我觉得相对比较乐
观的一点是，生物技术产业化的风潮越来越大，哪怕生物仍然是就业最不好的工作，生
物技术产业却越来越变成投资回报率高产值高的行业。目前仍然是少数技术在产业化，
但是可以预计随着研究手段的多样化成本的降低，越来越多的实验室烧钱的东西会被应
用起来。所以如果还不想转专业，如果也没有牛paper牛背景的情况下，多向能够产业
化的技术方向转移也是一个策略。
对于开实验室的，即便NIH的经费似乎今年好了很多，可以想象未来的压力仍然会很大
。我觉得解决的一个方法就是尽量往可以跟公司跟治病诊断新技术开发应用的方向靠。
如果仅仅还是盯着某些potential drug targets或没有那么critical的蛋白信号通路啥
的去做做各种生化生理病理实验，将会是非常艰难的。我听过一个说法是NCI不要资助
那么多乱七八糟的claim各种promising前景的课题，集中大钱把几个抗体药物靶点搞搞
清楚针对几个已经清楚的靶点搞搞药物才是正经，虽然这样越来越偏离基础研究的范畴。 |
|
s******c
发帖数: 331 | 32 这点我非常赞同。
如果还在博士博士后挣扎，确实需要考虑目前严峻的就业形势。但是我觉得相对比较乐
观的一点是，生物技术产业化的风潮越来越大，哪怕生物仍然是就业最不好的工作，生
物技术产业却越来越变成投资回报率高产值高的行业。目前仍然是少数技术在产业化，
但是可以预计随着研究手段的多样化成本的降低，越来越多的实验室烧钱的东西会被应
用起来。所以如果还不想转专业，如果也没有牛paper牛背景的情况下，多向能够产业
化的技术方向转移也是一个策略。
对于开实验室的，即便NIH的经费似乎今年好了很多，可以想象未来的压力仍然会很大
。我觉得解决的一个方法就是尽量往可以跟公司跟治病诊断新技术开发应用的方向靠。
如果仅仅还是盯着某些potential drug targets或没有那么critical的蛋白信号通路啥
的去做做各种生化生理病理实验，将会是非常艰难的。我听过一个说法是NCI不要资助
那么多乱七八糟的claim各种promising前景的课题，集中大钱把几个抗体药物靶点搞搞
清楚针对几个已经清楚的靶点搞搞药物才是正经，虽然这样越来越偏离基础研究的范畴。 |
|
s******c
发帖数: 331 | 33 忍不住再夸大一下结构的作用。
如果能够有精细的arrestin和其它GPCR的结构，并且对于他们的结合对arrestin
signaling的影响有分子水平上的认识，那对于制药也是一个很大的推进。市面上几乎1
/3的药物作用于GPCR，但是基本都是无差别的简单粗暴的抑制或激活的机制，现在很火
的一个概念是用药物选择性的控制某一种GPCR signaling pathway而不影响其它。比如
心脏里肾上腺素受体的激活长时间是对心脏有害的，但是如果仅仅是arrestin的激活，
反而是有保护作用，还有某些受体，G 蛋白激活是破坏血管壁，arrestin的激活却可以
保护血管壁。现在的努力方向都是寻找结合受体外部的小分子，然后异构的调节胞内
signaling，做法还是传统的盲筛。arrestin结合的结构对这个是有帮助的，比如有一
个arrestin extemely biased ligand和受体以及arrestin的结构，至少就可以知道小
分子的设计应该是向什么方向。另外arrestin结合的结构的一个很大的作用是可以作为
模版去设计直接作用在蛋白结合表面的药物！这样的药物可能会有更... 阅读全帖 |
|
b**********s
发帖数: 460 | 34 Apicoplast是疟原虫所特有的，对其生存是必须的。这个研究是通过the apicoplast-
minus strains，使疟原虫毒性大大减弱，并可能激发人体免疫系统反应，从而为开发
首个抗疟疾疫苗提供了依据。“the apicoplast-minus strains dependent on IPP
for continued growth are a unique and ideal candidate for an attenuated
blood-stage vaccine”。
明白没有，领域中人？疫苗的药物靶点还真的不一定是抗原本身，不是吗？至于
Apicoplast能不能成为疫苗的直接靶点，相信感兴趣的人肯定有。当然抗疟疾疫苗的靶
点还有其它的，也会发现更多。这中现象很难理解吗？ |
|
b*****n
发帖数: 34 | 35 开会和他们组里的人聊过，听到对照组设计的实际的情况和文章写的略微不一样，所以
对这个结果的推广性个人持怀疑态度。
感觉很多学术届做的基础工作，是有一个假说，然后拿到经费，所以有压力要产出对应
的数据，所以普遍疗效会更乐观。取决于用的老鼠，肿瘤的类型（从免疫角度来说，我
觉得transplantable tumor和实际情况差的很远）。我个人的经验是IDO,HMGB1,S100这
些做为靶点不成功的可能性很高。
我个人认为checkpoint绝对是个好的靶点，不过病人的长期的存活率，即便是melanoma
,不会到70%。而且副作用是个很大的问题，比如anti-pd1＋anti-ctla4。 |
|
j******i
发帖数: 939 | 36 看别人一般做个Microaaray 看看有哪些miRNA上调或者下调 其靶点可以通过网站预测
然后克隆miRNA表达载体以及把候选靶点的u3克隆到psicheck2 看看是不是真的有变化
再做做qPCR, Western什么的 |
|
s*********y
发帖数: 579 | 37 海内外学者、读者热议“韩春雨”现象
原创 2016-05-10 知识分子 知识分子
韩春雨（右）及其合作者沈啸（左）、高峰（中）。供图：沈啸
编者按：
5月8日，《知识分子》发文（详见《韩春雨：“一鸣惊人”的中国科学家发明世界一流
新技术 | 特稿》）介绍了河北科技大学副教授韩春雨团队发表的NgAgo－gDNA基因编辑
技术的学术贡献和意义后，引发巨大反响。文章发表仅一天，通过《知识分子》在微信
、微博、今日头条、知乎上的传播渠道，就获得超过320万阅读量，近2600条评论。国
内外生命科学界学者纷纷就这项技术的突破性意义发表评论，各方读者也就韩春雨的“
另类出身”在网络上展开评论。《知识分子》搜集并摘编了部分精彩观点，与读者分享。
● ● ●
01
高屋建瓴派
饶毅：北京大学讲席教授
韩春雨的工作对基因编辑技术的推进作用是国际一流的。与现有CRISPR相比，可以看到
的优点是新技术使用DNA，因而更稳定，但还需要更多的研究才能真正比较二者优缺点
以及适用范围的异同。此外，韩春雨在条件有限的情况下做出这样的工作，让我们更加
关注中国广大科技工作者。
鲁白：清华大学医学院教授
在一所不太... 阅读全帖 |
|
发帖数: 1 | 38 独家专访：面对质疑的韩春雨
原创2016-10-18 陈晓雪、李晓明 知识分子
►韩春雨任教的河北科技大学门口。摄影：陈晓雪
内文提要：
独家专访：面对质疑的韩春雨
韩春雨NgAgo论文可重复性争议考验科学界
编者按：
5月初，《知识分子》以国际科学媒体的标准，第一时间报道依据国际科学同行
评议的学术刊物上发表的韩春雨论文以及当时多位科学家评论，并说明其是发展了荷兰
科学家的工作。此后，国内媒体和单位纷纷跟进，因为没有新的工作进展，《知识分子
》未继续报道。从网上开始有声音质疑韩春雨文章结果，《知识分子》一直保持追踪国
内外学术界最新的动态，但不依据私下匿名来源为主作报道，直到13位中国科学家公开
实名发言后，《知识分子》才有可以较为完整、公开的事实可以报道。
NgAgo实验的可重复性争议历经数月之久，至今虽有多方表态，但仍然没有迹象显示很
快会得到解决。如何在学术规范下寻找解决之道，是摆在中国科学界面前的重要挑战。
10月10日晚，12位科学家实名呼吁调查（后增加一名科学家），《知识分子》
当晚连线韩春雨，并于第二日中午赶赴河北科... 阅读全帖 |
|
|
发帖数: 1 | 40 此技术前景如何？
科学家利用基因编辑技术剔除小鼠艾滋病病毒
新华社华盛顿4月10日电（记者 林小春）美国天普大学华人科学家胡文辉等人近日报告
说，他们利用基因编辑技术，有效剔除了一种人源化小鼠多个器官组织中的人类艾滋病
病毒，朝着开展人类临床试验的方向迈出一大步。
此前，胡文辉等人已成功利用基因编辑技术，有效清除了体外培养的人类细胞系、
艾滋病患者体内取出的T免疫细胞以及转基因小鼠体内的艾滋病病毒。
人源化BLT小鼠是指移植了人的骨髓、肝和胸腺组织或细胞的免疫缺陷小鼠。这种
小鼠具有人类功能性免疫系统，被艾滋病病毒感染和潜伏的方式与人类一致，克服了常
规小鼠不能复制某些人类疾病的弊端，被广泛用于艾滋病动物实验研究。
在发表于美国《分子治疗》杂志的最新研究中，胡文辉和同校同事卡迈勒·哈利利
以及匹兹堡大学杨文彬等人首先利用艾滋病病毒感染人源化BLT小鼠，然后借助腺相关
病毒（AAV）作为载体，把有“基因剪刀”之称的CRISPR/Cas9基因编辑工具运送到潜伏
感染小鼠体内。2到4周后，他们在多个小鼠器官组织中检测到艾滋病病毒基因组被切除。
胡文辉副教授告诉新华社记者，艾滋病病毒基因易于突... 阅读全帖 |
|
a*********n
发帖数: 390 | 41 每天早上7点多到实验室，晚上12点之后离开，如此苦行僧般的作息，她从2013年3月一
直坚持到了现在。
一名年仅29岁的生物学博士研究生，以第一作者在国际顶尖学术杂志《细胞》发表了论
文，周围的人都觉得她可以找到一份好工作，也可以去国外知名实验室从事博士后研究
。但她选择了延迟毕业一年，继续完成手里的研究。仅仅时隔8个多月，也就是2017年7
月6日凌晨，她又以第一作者身份在国际顶尖学术杂志《自然》发表论文。就连上海科
技大学iHuman研究所创始所长、国际著名结构生物学家雷蒙德·斯蒂文斯教授，也忍不
住打趣问她，人生还有什么值得兴奋的事情。
这位年轻有为的博士，就是上海科技大学iHuman研究所和中科院生物物理研究所联合培
养的华甜。
连续4年几乎每天工作17小时
她在人群中是不起眼的。160厘米的身高，体重只有42公斤，看上去弱不禁风。
她不善言辞。“只要在公开场合讲话，我就会特别紧张。”采访中，她总是以最简洁的
话语作答，声音低到只有身旁的人才能听得见。
她对自己的评价是“不食人间烟火”。连续4年几乎每天在实验室工作17个小时，除了
整天打交道的蛋白结构，她对科研工作以外的事情几... 阅读全帖 |
|
发帖数: 1 | 42 谁为中药肝损伤负责？
知识分子
2 天前
2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational
Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their
derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia」的研究论文。
论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与
马兜铃酸导致的突变密切相关。
而含有马兜铃酸的中草药包括关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木
香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼
血雷、白金果榄、假大薯等。
虽然这篇文章的结论方式值得推敲，但是它再一次提醒我们，中草药并不能因为属于“
传统国粹”而免于临床检测，中药和西药一样，都可能存在严重的副作用，那些因为是
中药而堂而皇之的写着副作用尚不明确的产品，其实并没有上市的资格。
撰文｜于达维（财新周刊记者）
知识分子为更好的智趣生活 ... 阅读全帖 |
|
发帖数: 1 | 43 谁为中药肝损伤负责？
知识分子
2 天前
2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational
Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their
derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia」的研究论文。
论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与
马兜铃酸导致的突变密切相关。
而含有马兜铃酸的中草药包括关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木
香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼
血雷、白金果榄、假大薯等。
虽然这篇文章的结论方式值得推敲，但是它再一次提醒我们，中草药并不能因为属于“
传统国粹”而免于临床检测，中药和西药一样，都可能存在严重的副作用，那些因为是
中药而堂而皇之的写着副作用尚不明确的产品，其实并没有上市的资格。
撰文｜于达维（财新周刊记者）
知识分子为更好的智趣生活 ... 阅读全帖 |
|
发帖数: 1 | 44 谁为中药肝损伤负责？
知识分子
2 天前
2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational
Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their
derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia」的研究论文。
论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与
马兜铃酸导致的突变密切相关。
而含有马兜铃酸的中草药包括关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木
香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼
血雷、白金果榄、假大薯等。
虽然这篇文章的结论方式值得推敲，但是它再一次提醒我们，中草药并不能因为属于“
传统国粹”而免于临床检测，中药和西药一样，都可能存在严重的副作用，那些因为是
中药而堂而皇之的写着副作用尚不明确的产品，其实并没有上市的资格。
撰文｜于达维（财新周刊记者）
知识分子为更好的智趣生活 ... 阅读全帖 |
|
发帖数: 1 | 45 谁为中药肝损伤负责？
知识分子
2 天前
2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational
Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their
derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia」的研究论文。
论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与
马兜铃酸导致的突变密切相关。
而含有马兜铃酸的中草药包括关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木
香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼
血雷、白金果榄、假大薯等。
虽然这篇文章的结论方式值得推敲，但是它再一次提醒我们，中草药并不能因为属于“
传统国粹”而免于临床检测，中药和西药一样，都可能存在严重的副作用，那些因为是
中药而堂而皇之的写着副作用尚不明确的产品，其实并没有上市的资格。
撰文｜于达维（财新周刊记者）
知识分子为更好的智趣生活 ... 阅读全帖 |
|
发帖数: 1 | 46 知识分子
2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational
Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their
derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia」的研究论文。
论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与
马兜铃酸导致的突变密切相关。
而含有马兜铃酸的中草药包括关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木
香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼
血雷、白金果榄、假大薯等。
虽然这篇文章的结论方式值得推敲，但是它再一次提醒我们，中草药并不能因为属于“
传统国粹”而免于临床检测，中药和西药一样，都可能存在严重的副作用，那些因为是
中药而堂而皇之的写着副作用尚不明确的产品，其实并没有上市的资格。
撰文｜于达维（财新周刊记者）
知识分子为更好的智趣生活 ID：The-Intellect... 阅读全帖 |
|
t**********t
发帖数: 141 | 47 我觉得二抗三抗这种东西只是大药厂为了提高门槛而故意做的，没有什么实质性的进步
。你可以做到一石二鸟，我做不到一石二鸟，但我可以做两个药来分别对不同的靶点就
可以了。
我觉得关键在于找到target，在各种信号通道上的蛋白成千上万，对哪个蛋白的抗体有
作用是个关键问题。就像发现了pd1，大家就一拥而上。如果对抗的靶点能够受到专利
保护，也就说是我发现pd1的抗体有治疗作用，那未来的二三十年就只有我能够生产和
销售对抗这个蛋白的抗体。如果这样的话，整个大分子药的商业模式就会跟目前完全不
一样。当然这种专利保护是不存在的，好像以前药厂曾经想要过，但是被最高法院给否
决了。
: 大分子说容易也容易说不容易也不容易。容易的是每个做生物的人都能很快上手
，就是
: 转个细胞做个表达。不容易的是怎么控制成本保证质量和稳定性，这方面国内那
些一窝
: 蜂上的所谓药企得准备死一大半，剩下几个半死不活的还得扒好几层皮和大药厂
打价格
: 战。
: 因为生产已经流程化，单抗目前已经不是大药厂关注的重点。目前都在集中火力
搞双抗
: 和三抗，难点不在设计在于如... 阅读全帖 |
|
w**r
发帖数: 134 | 48 原创，本人学疏才浅，如有错误，敬请谅解
小分子与天然产物药物发现
SS一篇关于小分子和天然产物的蛋白相关性的文章http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja102798t又激起挺SS（自称Schreiberphile）和倒SS的激烈争论 。
SS本篇主要认为天然产物分子活性高，蛋白命中率高，与较多的蛋白相关，而小分子则
相反，虽然命中率低，其与较少的蛋白相关，因此最后强烈暗示自己的 DOS策略的意义
，一般收集的小分子结构太简单很难命中靶点，天然产物如此篇文章所言命中太多靶点
，DOS刚好满足小分子但结构更多，似乎对于寻找药物分子是个很好的选择。文章没仔
细读，对研究手段不太了解，感觉主要是些数据挖掘和统计分析的工作。
此篇文章的内容提出比尝试解决以下几个药物发现长期思考的问题，第一个就是小分子
药物和天然产物药物究竟哪个才更适合作为药物研发的起点，从哪个里面寻找先导化合
物？答案在此篇文章自然是前者。自然而然，第二个问题就是如何找到从小分子化合物
的化学空间中找到小分子药物先导化合物。答案自然是ss提倡的DOS了。这两个问题一
出，自然仁者见仁，智 |
|
i***R
发帖数: 663 | 49 嗯，是的，这个问题实际上存在于所有药物，西药也有多靶点。
通道疾病很多，与excitable cell 有关的疾病很多用到通道做靶点。
最后一点的用量，ion channel modulator 的很多特性还有待研究，但第一步是先找到
这些modulator. |
|
f*******e
发帖数: 5594 | 50 黄煌经方言论 整理版 十分实用
1 舌苔不必过于在意。在杂病中，舌质比舌苔重要；体型体貌比脉象重要；精神状态比
主诉重要。
2 本人研究经方的着眼点，可能更重视整体，重视‘人’的感受.
3 经方是中医学的一支流派，是一支重实证、重实效、重临床、具有鲜明学术个性的流
派。
4 中医非常重视保护和利用机体自身的抗病能力，因势利导，这个势，就是抗病的趋向
，或汗，或吐，或下，或进食，或睡眠，等等。如果压制或替代机体的抗病能力，逆向
而治，就是误治。
5 光读书不实践，光临床而不观察总结，对中医均无济于事。学中医的过程，是研究
的过程，是总结经验积累经验的过程，所以，要有科研的头脑，每个案例都是科研课题。
6 学真正的中医其实不难，难在选择，难在鉴别。换句话说，学中医关键是学眼光，
学思路，学方法。没有挑剔的目光，没有科学的方法，没有实事求是的态度，是学不到
真正的中医的。用学文的方法，用信教的态度，用经商的手段，用理政的标准，均不能
得到实实在在的能看病的中医。
7 古方助我此病安康度晚年 钱汝益 （孤立肾病案）
面容清癯，比较消瘦，脸色黄暗，皮肤也很干燥，腰腿痛，步履乏力，就判... 阅读全帖 |
|
