t****p
发帖数: 1504 | 1 生物学家研究一个基因的功能有不同的手段，比如说敲除，过表达，用RNAi降低表
达等等，比较不常用的是用小分子抑制剂或者激活剂。小分子干扰细胞或者机体有很多
优势：1、它很快，不需要做克隆转染等，可以直接通透细胞；2、它很便宜；3、它很
容易做到dose dependent，不同浓度观察表型的渐进变化来确证结果；4、它可以在任
何时间作用，比如在细胞分化的某个阶段加入小分子来观察特定阶段基因的功能，其它
方法就很难做到；5、小分子作用于某个组织细胞，也会作用另一个组织细胞，通常某
种小分子作用在一个物种上，也作用在另外一个进化上不是很远的物种上，无需重复劳
动；6、小分子还很容易进行组合同时作用于细胞或个体。
如果有一个抑制或者激活某个蛋白的小分子工具箱（toolbox），那么科学家研究某
个基因在不同组织不同物种上的功能就方便多了。此外，小分子化合物可以做药，如果
它作用于某个蛋白可以干扰某种疾病的进程的话。在这种思想的指导下，NIH从非常紧
张的预算经费（全年300亿左右）中每年拨出1亿美元在全美各地兴建并支持Chemical
Genomics Center（NCGC，小 |
w******y
发帖数: 8040 | 2 马克
【在 t****p 的大作中提到】
: 生物学家研究一个基因的功能有不同的手段，比如说敲除，过表达，用RNAi降低表
: 达等等，比较不常用的是用小分子抑制剂或者激活剂。小分子干扰细胞或者机体有很多
: 优势：1、它很快，不需要做克隆转染等，可以直接通透细胞；2、它很便宜；3、它很
: 容易做到dose dependent，不同浓度观察表型的渐进变化来确证结果；4、它可以在任
: 何时间作用，比如在细胞分化的某个阶段加入小分子来观察特定阶段基因的功能，其它
: 方法就很难做到；5、小分子作用于某个组织细胞，也会作用另一个组织细胞，通常某
: 种小分子作用在一个物种上，也作用在另外一个进化上不是很远的物种上，无需重复劳
: 动；6、小分子还很容易进行组合同时作用于细胞或个体。
: 如果有一个抑制或者激活某个蛋白的小分子工具箱（toolbox），那么科学家研究某
: 个基因在不同组织不同物种上的功能就方便多了。此外，小分子化合物可以做药，如果
|
r****r
发帖数: 379 | 3 我觉得我们首先需要知道，问题是什么？传统的看，一个新技术或者新概念，无非是实现
二类目标：1），加速基因功能的研究；2），加速药物开发；
小分子化合物库的筛选无疑都可以对这两点有作用，但显然作用不如你说的那么神奇，
回归到问题本身，问题多多：1，就加速基因功能研究而言，你不知道靶点；2，已知靶点的小分子，和你这个library的概念就不是一个东西了；3，就药物开发而言，算是有些小帮助，但有起到颠覆性的作用吗？还有很多缺点，不过这些都不重要，关键是它本质上有多有用。
那么现在这两个领域有没有更本质的困惑呢？你这个东西能帮助人们解开这些困惑吗？
1，基因功能研究更困恼人的是什么？我自己知道的几个层次上的困惑有：a，non-
essential function（冗余性，单一基因组背景会掩盖信号，网路系统的robust等等因
素）；b，lack of forward and reverse genetic tool（现在的rnai库和小分子库都
是可以部分解决这个问题）；c，在干扰之外的层次上，缺乏系统地观察基因或者蛋白活动的技术，比如基因的序列和表达信息，蛋白的定位，迁移，基因的动态表达，
【在 t****p 的大作中提到】
: 生物学家研究一个基因的功能有不同的手段，比如说敲除，过表达，用RNAi降低表
: 达等等，比较不常用的是用小分子抑制剂或者激活剂。小分子干扰细胞或者机体有很多
: 优势：1、它很快，不需要做克隆转染等，可以直接通透细胞；2、它很便宜；3、它很
: 容易做到dose dependent，不同浓度观察表型的渐进变化来确证结果；4、它可以在任
: 何时间作用，比如在细胞分化的某个阶段加入小分子来观察特定阶段基因的功能，其它
: 方法就很难做到；5、小分子作用于某个组织细胞，也会作用另一个组织细胞，通常某
: 种小分子作用在一个物种上，也作用在另外一个进化上不是很远的物种上，无需重复劳
: 动；6、小分子还很容易进行组合同时作用于细胞或个体。
: 如果有一个抑制或者激活某个蛋白的小分子工具箱（toolbox），那么科学家研究某
: 个基因在不同组织不同物种上的功能就方便多了。此外，小分子化合物可以做药，如果
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t****p
发帖数: 1504 | 4 如果要成为工具箱的一员，一般来说需要这个小分子具有特异性，特异地作用在某个蛋
白或者pathway上。
作用在已知蛋白的小分子还是可以促进基因功能的研究。比如最初研究的时候是发现这
个基因在癌症发生的作用，那么它对脑神经的作用，对血细胞分化的作用并不一定知道
。现在做实验也常常会用某些蛋白酶抑制剂来确证结果，就证明这些小分子的价值。
如果这个筛选成本不太高的话，我觉得就可以系统地筛一类蛋白的抑制剂或者激活剂。
比如筛所有kinase的抑制剂，不管知不知道功能，然后拿这个特异的抑制剂小分子来研
究这些蛋白酶的在不同组织的，不同发育阶段的功能。
小分子筛选还有一个应用现在正在开展，我不知道归到哪一类。就是取代defined
factors，诱导ips，或者诱导细胞转化，或者细胞之间的转化 trans-differentiation
。我还忘了说一点，小分子作用以后一般可以可逆地去掉。这个比起一直过表达转录因
子有着本质的优势。
实现
靶点的小分子，和你这个library的概念就不是一个东西了；3，就药物开发而言，算是
有些小帮助，但有起到颠覆性的作用吗？还有很多缺点，不过这些都不重要，关
【在 r****r 的大作中提到】
: 我觉得我们首先需要知道，问题是什么？传统的看，一个新技术或者新概念，无非是实现
: 二类目标：1），加速基因功能的研究；2），加速药物开发；
: 小分子化合物库的筛选无疑都可以对这两点有作用，但显然作用不如你说的那么神奇，
: 回归到问题本身，问题多多：1，就加速基因功能研究而言，你不知道靶点；2，已知靶点的小分子，和你这个library的概念就不是一个东西了；3，就药物开发而言，算是有些小帮助，但有起到颠覆性的作用吗？还有很多缺点，不过这些都不重要，关键是它本质上有多有用。
: 那么现在这两个领域有没有更本质的困惑呢？你这个东西能帮助人们解开这些困惑吗？
: 1，基因功能研究更困恼人的是什么？我自己知道的几个层次上的困惑有：a，non-
: essential function（冗余性，单一基因组背景会掩盖信号，网路系统的robust等等因
: 素）；b，lack of forward and reverse genetic tool（现在的rnai库和小分子库都
: 是可以部分解决这个问题）；c，在干扰之外的层次上，缺乏系统地观察基因或者蛋白活动的技术，比如基因的序列和表达信息，蛋白的定位，迁移，基因的动态表达，
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r****r
发帖数: 379 | 5 这些都不错，但不是什么激动人心的东西。
1，用viral based rnai library也可以做你这个筛选，和小分子比起来各有利弊，考
虑两种kinase library建设难度，体内的靶向性，作用专一性，等因素。
2，看不出对ips的研究有什么更大的价值，那个主要是药用价值吧。
differentiation
【在 t****p 的大作中提到】
: 如果要成为工具箱的一员，一般来说需要这个小分子具有特异性，特异地作用在某个蛋
: 白或者pathway上。
: 作用在已知蛋白的小分子还是可以促进基因功能的研究。比如最初研究的时候是发现这
: 个基因在癌症发生的作用，那么它对脑神经的作用，对血细胞分化的作用并不一定知道
: 。现在做实验也常常会用某些蛋白酶抑制剂来确证结果，就证明这些小分子的价值。
: 如果这个筛选成本不太高的话，我觉得就可以系统地筛一类蛋白的抑制剂或者激活剂。
: 比如筛所有kinase的抑制剂，不管知不知道功能，然后拿这个特异的抑制剂小分子来研
: 究这些蛋白酶的在不同组织的，不同发育阶段的功能。
: 小分子筛选还有一个应用现在正在开展，我不知道归到哪一类。就是取代defined
: factors，诱导ips，或者诱导细胞转化，或者细胞之间的转化 trans-differentiation
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p*****m
发帖数: 7030 | 6 不知道他们换不欢迎organism based assay 呵呵
【在 t****p 的大作中提到】
: 如果要成为工具箱的一员，一般来说需要这个小分子具有特异性，特异地作用在某个蛋
: 白或者pathway上。
: 作用在已知蛋白的小分子还是可以促进基因功能的研究。比如最初研究的时候是发现这
: 个基因在癌症发生的作用，那么它对脑神经的作用，对血细胞分化的作用并不一定知道
: 。现在做实验也常常会用某些蛋白酶抑制剂来确证结果，就证明这些小分子的价值。
: 如果这个筛选成本不太高的话，我觉得就可以系统地筛一类蛋白的抑制剂或者激活剂。
: 比如筛所有kinase的抑制剂，不管知不知道功能，然后拿这个特异的抑制剂小分子来研
: 究这些蛋白酶的在不同组织的，不同发育阶段的功能。
: 小分子筛选还有一个应用现在正在开展，我不知道归到哪一类。就是取代defined
: factors，诱导ips，或者诱导细胞转化，或者细胞之间的转化 trans-differentiation
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t****p
发帖数: 1504 | 7 They actually mention organism based assay.
Any assay able to miniaturize onto 1536-well plate is welcome.
【在 p*****m 的大作中提到】
: 不知道他们换不欢迎organism based assay 呵呵
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p*****m
发帖数: 7030 | 8 谢谢你的信息 hehe 有空了仔细看看 我也同意chemical screen应该是离translat
ional最近的基础研究了
【在 t****p 的大作中提到】
: They actually mention organism based assay.
: Any assay able to miniaturize onto 1536-well plate is welcome.
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t****p
发帖数: 1504 | 9 Well, it is useful. I don't expect too much from it.
compound can be very specific if the assay is protein based.
【在 r****r 的大作中提到】
: 这些都不错，但不是什么激动人心的东西。
: 1，用viral based rnai library也可以做你这个筛选，和小分子比起来各有利弊，考
: 虑两种kinase library建设难度，体内的靶向性，作用专一性，等因素。
: 2，看不出对ips的研究有什么更大的价值，那个主要是药用价值吧。
:
: differentiation
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h********n
发帖数: 4079 | 10 我个人觉得这个应该是基础研究和drug discovery之间的桥梁, 而不是translational
resear之间的桥梁, 个人意见. 或者说是chemist和biologist的联系, 还没到chemist
和physician的联系.
说点我个人的感觉, 现在大药厂研发新药失败率这么高, 问题不在化学上, 而在生物医
学上: 1.临床之前的模型的预测性不好 2.对疾病不够了解.
其中第一点是很多药在临床上失败的主要原因. 比如肿瘤的动物模型, 基本上只有白血
病的比较有预测性, 其它实体瘤的通用模型都不太行, 而各种genetically engineered
mouse model还不够. 常用的xenograft model基本上没有预测性. |
|
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t*d
发帖数: 1290 | 11 NCI的drug screen program 干了20年，只有一个用过他们的平台的药FDA批了（
velcade）。
效率好像是太低了点。
【在 t****p 的大作中提到】
: Well, it is useful. I don't expect too much from it.
: compound can be very specific if the assay is protein based.
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w******y
发帖数: 8040 | 12 taxol, platinum和nci无关？
【在 t*d 的大作中提到】
: NCI的drug screen program 干了20年，只有一个用过他们的平台的药FDA批了（
: velcade）。
: 效率好像是太低了点。
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t****p
发帖数: 1504 | 13 你说的比我准确。
translational
chemist
engineered
【在 h********n 的大作中提到】
: 我个人觉得这个应该是基础研究和drug discovery之间的桥梁, 而不是translational
: resear之间的桥梁, 个人意见. 或者说是chemist和biologist的联系, 还没到chemist
: 和physician的联系.
: 说点我个人的感觉, 现在大药厂研发新药失败率这么高, 问题不在化学上, 而在生物医
: 学上: 1.临床之前的模型的预测性不好 2.对疾病不够了解.
: 其中第一点是很多药在临床上失败的主要原因. 比如肿瘤的动物模型, 基本上只有白血
: 病的比较有预测性, 其它实体瘤的通用模型都不太行, 而各种genetically engineered
: mouse model还不够. 常用的xenograft model基本上没有预测性.
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t*d
发帖数: 1290 | 14 俺不知道。
我指的是基于 NCI－60 tumor cell lines 的drug screen （http://dtp.nci.nih.gov）。有一篇关于这个program的review，里面提到的通过FDA认证的只有Velcade。
【在 w******y 的大作中提到】
: taxol, platinum和nci无关？
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V***b
发帖数: 3419 | |
e****a
发帖数: 449 | 16 俺就关心他招工不 招中国工不？ 谁给说说
招不招cs statistics master? |
c********i
发帖数: 47 | 17 我可能有机会去NCGC做大规模筛选的博士后,大家觉得这个方向以后到底好找工作不? |
w******y
发帖数: 8040 | 18 看什么样的工作了
这个方向发考题应该不太容易吧
工业界还可以，而且有了扎实的经验还可以回国发展，做点有实际意义的贡献
【在 c********i 的大作中提到】
: 我可能有机会去NCGC做大规模筛选的博士后,大家觉得这个方向以后到底好找工作不?
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e****a
发帖数: 449 | |
V***b
发帖数: 3419 | 20 感觉这种随机筛选是生物学的悲哀，信号通路研究了半天，定向设计药物还是没戏，结
果完全不可预测，和随机差不多，所以还不如盲筛。我马上就要堕落了，开始盲筛了，
听说波士顿就有compound library，谁知道？地理上近，合作起来方便些。 |
