j********e
发帖数: 92 | 1 问题在attached的图片里
已经试了几个sonogashira反应和Suzuki反应， 大部分时间反应混合物是原料+一些乱
七八糟的东西， 个人感觉是位阻太大引起的问题。 希望大牛们提供其他高见怎么做到
target molecule。 我自己已经想过能否用malonate 去取代那个Cl， 然后从那里
extend the chain， 但是即使work了， 步骤好长。。。。
正好碰到节日，提供好建议的同学奖1到10个包子吧， 如果我最后用了某个同学的建议
做出了target molecule， 我再奖100个包子（不好意思， 我穿了马甲上来， 因为觉
得连sonogashira反应都做不出了， 太丢人。 我另外马甲有足够包子可以发）
另外我这个项目如果做成了， 没准我们能“骗"到些VC的钱， 到时招有机化学的人我
一定优先推荐帮我的同学。 |
h*********e
发帖数: 859 | |
d*******g
发帖数: 3972 | 3 先用lewis acid活化一下然后直接上nucleophile有没有可能进攻中间的芳环发生
nucleophilic aromatic substitution？
【在 j********e 的大作中提到】
: 问题在attached的图片里
: 已经试了几个sonogashira反应和Suzuki反应， 大部分时间反应混合物是原料+一些乱
: 七八糟的东西， 个人感觉是位阻太大引起的问题。 希望大牛们提供其他高见怎么做到
: target molecule。 我自己已经想过能否用malonate 去取代那个Cl， 然后从那里
: extend the chain， 但是即使work了， 步骤好长。。。。
: 正好碰到节日，提供好建议的同学奖1到10个包子吧， 如果我最后用了某个同学的建议
: 做出了target molecule， 我再奖100个包子（不好意思， 我穿了马甲上来， 因为觉
: 得连sonogashira反应都做不出了， 太丢人。 我另外马甲有足够包子可以发）
: 另外我这个项目如果做成了， 没准我们能“骗"到些VC的钱， 到时招有机化学的人我
: 一定优先推荐帮我的同学。
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j********e
发帖数: 92 | 4 我的起始原料是OH， 我把它转成了OTf。 OTf这个group， 反应性应该跟Br相差不多吧
。但是反应并不成功。 I 的确还没有想过， 也不知道怎么能比较容易的把OH转换成I。
那个Cl很容易做出来， POCl3 回流10分种就成了， 很干净的反应。
【在 h*********e 的大作中提到】
: X为啥不用Br or I?
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j********e
发帖数: 92 | 5 谢谢， 你有nucleophiles 可以推荐吗？
【在 d*******g 的大作中提到】
: 先用lewis acid活化一下然后直接上nucleophile有没有可能进攻中间的芳环发生
: nucleophilic aromatic substitution？
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s*******h
发帖数: 3731 | 6 大牛有没有试试巴克瓦同学的heck大力丸？
【在 j********e 的大作中提到】
: 谢谢， 你有nucleophiles 可以推荐吗？
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j********e
发帖数: 92 | 7 还没有， 主要是因为那个出来的结果是3个C的链，我要的是4个C。 不过现在走投无路
可能还是会去试一下。 你觉得这个比Sonogashira方法猛一些？
【在 s*******h 的大作中提到】
: 大牛有没有试试巴克瓦同学的heck大力丸？
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c******0
发帖数: 54 | 8 br or I is the way to go...I think. |
P*****e
发帖数: 228 | 9 找最近的相关review,试不同的Pd cat. ligands, bases, solvents...
一次做个一二十个条件. |
u***l
发帖数: 2997 | 10 1) 原料用PBr5转成溴代；2) Sonogashira反应，用20%的氢气/氮气混合物保护，不然
只会得到炔烃的二聚物。
溴代吡啶的Sonogashira反应公认不好做，你这个恐怕更难，没啥丢人的。
【在 j********e 的大作中提到】
: 问题在attached的图片里
: 已经试了几个sonogashira反应和Suzuki反应， 大部分时间反应混合物是原料+一些乱
: 七八糟的东西， 个人感觉是位阻太大引起的问题。 希望大牛们提供其他高见怎么做到
: target molecule。 我自己已经想过能否用malonate 去取代那个Cl， 然后从那里
: extend the chain， 但是即使work了， 步骤好长。。。。
: 正好碰到节日，提供好建议的同学奖1到10个包子吧， 如果我最后用了某个同学的建议
: 做出了target molecule， 我再奖100个包子（不好意思， 我穿了马甲上来， 因为觉
: 得连sonogashira反应都做不出了， 太丢人。 我另外马甲有足够包子可以发）
: 另外我这个项目如果做成了， 没准我们能“骗"到些VC的钱， 到时招有机化学的人我
: 一定优先推荐帮我的同学。
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e****2
发帖数: 2723 | 11 1芳环做成芳基锂，或者格式试剂， 然后进攻氨基取代烷烃最好是4元环酰胺
2 使用其他的COUPLING反应
【在 j********e 的大作中提到】
: 问题在attached的图片里
: 已经试了几个sonogashira反应和Suzuki反应， 大部分时间反应混合物是原料+一些乱
: 七八糟的东西， 个人感觉是位阻太大引起的问题。 希望大牛们提供其他高见怎么做到
: target molecule。 我自己已经想过能否用malonate 去取代那个Cl， 然后从那里
: extend the chain， 但是即使work了， 步骤好长。。。。
: 正好碰到节日，提供好建议的同学奖1到10个包子吧， 如果我最后用了某个同学的建议
: 做出了target molecule， 我再奖100个包子（不好意思， 我穿了马甲上来， 因为觉
: 得连sonogashira反应都做不出了， 太丢人。 我另外马甲有足够包子可以发）
: 另外我这个项目如果做成了， 没准我们能“骗"到些VC的钱， 到时招有机化学的人我
: 一定优先推荐帮我的同学。
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w*******s
发帖数: 1644 | 12 你如果还有转成OTf的底物，试试HECK。应该比你试的内两种好上。
I。
【在 j********e 的大作中提到】
: 我的起始原料是OH， 我把它转成了OTf。 OTf这个group， 反应性应该跟Br相差不多吧
: 。但是反应并不成功。 I 的确还没有想过， 也不知道怎么能比较容易的把OH转换成I。
: 那个Cl很容易做出来， POCl3 回流10分种就成了， 很干净的反应。
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G***O
发帖数: 839 | 13 suzuki should be a better choice.try Br or I, and use BF3 in place of
boronic acid.buchwald is also not easy for your compound.
just my 2 cents |
w*****y
发帖数: 36 | 14 Issue:
I think that steric effect is a major reason as you have a big aromatic
group AND a bulky alkyl group neighboring to the leaving group.
Proposed solutions:
1.Try lithium exchange to attack 4-X butylnitrile (X=I,Br,OTs etc);
2.Refer to Buchwald's Tetrahdron review paper to identify a specific
bidendate ligand that may work for you.
Good luck!
【在 j********e 的大作中提到】
: 问题在attached的图片里
: 已经试了几个sonogashira反应和Suzuki反应， 大部分时间反应混合物是原料+一些乱
: 七八糟的东西， 个人感觉是位阻太大引起的问题。 希望大牛们提供其他高见怎么做到
: target molecule。 我自己已经想过能否用malonate 去取代那个Cl， 然后从那里
: extend the chain， 但是即使work了， 步骤好长。。。。
: 正好碰到节日，提供好建议的同学奖1到10个包子吧， 如果我最后用了某个同学的建议
: 做出了target molecule， 我再奖100个包子（不好意思， 我穿了马甲上来， 因为觉
: 得连sonogashira反应都做不出了， 太丢人。 我另外马甲有足够包子可以发）
: 另外我这个项目如果做成了， 没准我们能“骗"到些VC的钱， 到时招有机化学的人我
: 一定优先推荐帮我的同学。
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j********e
发帖数: 92 | 15 哦， 谢谢
【在 c******0 的大作中提到】
: br or I is the way to go...I think.
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j********e
发帖数: 92 | 16 恩， 是在看。关键是原料不多了，还剩150mg， 花了6步做到这里，心里开始发虚了
【在 P*****e 的大作中提到】
: 找最近的相关review,试不同的Pd cat. ligands, bases, solvents...
: 一次做个一二十个条件.
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j********e
发帖数: 92 | 17 谢谢安慰：-）
这个N2,H2 保护炔烃第一次听说。
一路看下来， 改做Br是大家的共识了
【在 u***l 的大作中提到】
: 1) 原料用PBr5转成溴代；2) Sonogashira反应，用20%的氢气/氮气混合物保护，不然
: 只会得到炔烃的二聚物。
: 溴代吡啶的Sonogashira反应公认不好做，你这个恐怕更难，没啥丢人的。
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j********e
发帖数: 92 | 18 好的， 对我来说，如果用Boc保护的5-元环酰胺更好， 这样出来的产物正好是我要的
。 不知道它能不能像4元环酰胺一样容易被打开
【在 e****2 的大作中提到】
: 1芳环做成芳基锂，或者格式试剂， 然后进攻氨基取代烷烃最好是4元环酰胺
: 2 使用其他的COUPLING反应
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j********e
发帖数: 92 | 19 有， 一定去试下， 谢谢了
【在 w*******s 的大作中提到】
: 你如果还有转成OTf的底物，试试HECK。应该比你试的内两种好上。
:
: I。
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j********e
发帖数: 92 | 20 谢谢你的“2分”：-）
【在 G***O 的大作中提到】
: suzuki should be a better choice.try Br or I, and use BF3 in place of
: boronic acid.buchwald is also not easy for your compound.
: just my 2 cents
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j********e
发帖数: 92 | 21 谢谢， 我去找那个文献看看
【在 w*****y 的大作中提到】
: Issue:
: I think that steric effect is a major reason as you have a big aromatic
: group AND a bulky alkyl group neighboring to the leaving group.
: Proposed solutions:
: 1.Try lithium exchange to attack 4-X butylnitrile (X=I,Br,OTs etc);
: 2.Refer to Buchwald's Tetrahdron review paper to identify a specific
: bidendate ligand that may work for you.
: Good luck!
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u***l
发帖数: 2997 | 22 吡啶类的Sonogashira反应我做过，不用氢气保护只有一点儿产品，用氢氮混合物保护
产率可以达到80%。不过你这个做了六步的中间体，做反应前难道不要找个便宜的类似
物摸摸条件？直接上太冒险了。
【在 j********e 的大作中提到】
: 谢谢安慰：-）
: 这个N2,H2 保护炔烃第一次听说。
: 一路看下来， 改做Br是大家的共识了
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u***l
发帖数: 2997 | 23 imide反应活性不低，一级胺、肼或者强碱都能把位阻小的一边去掉。比如Boc-NR-Ac，
碱处理后得到Boc-NHR。但是你这个是五元环酰胺，从哪边断就不好说了，需要摸条件。
【在 j********e 的大作中提到】
: 好的， 对我来说，如果用Boc保护的5-元环酰胺更好， 这样出来的产物正好是我要的
: 。 不知道它能不能像4元环酰胺一样容易被打开
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F***a
发帖数: 44 | 24 How about Kumada coupling from OTf, which should be able to give the product
directly. But don't know how easy to get the Grinard reagent. |
j********e
发帖数: 92 | 25 唉， 做medchem往往被要求快快快， 不求高产量。 一般最后产物能拿到5mg的话足够
Biologist用了， 所以冒了下险
【在 u***l 的大作中提到】
: 吡啶类的Sonogashira反应我做过，不用氢气保护只有一点儿产品，用氢氮混合物保护
: 产率可以达到80%。不过你这个做了六步的中间体，做反应前难道不要找个便宜的类似
: 物摸摸条件？直接上太冒险了。
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j********e
发帖数: 92 | 26 恩， 我也怕断在C-N bond， 不是CO-N band
件。
【在 u***l 的大作中提到】
: imide反应活性不低，一级胺、肼或者强碱都能把位阻小的一边去掉。比如Boc-NR-Ac，
: 碱处理后得到Boc-NHR。但是你这个是五元环酰胺，从哪边断就不好说了，需要摸条件。
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j********e
发帖数: 92 | 27 谢谢，对这个反应不熟， 你说Ni活性比Pd高多了？
我应该可以做这个试剂出来 （see attached）：
product
【在 F***a 的大作中提到】
: How about Kumada coupling from OTf, which should be able to give the product
: directly. But don't know how easy to get the Grinard reagent.
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j********e
发帖数: 92 | 28 对了， 忘了说了， 我的sonogashira反应其实分到一点点新东西， MW是 desired+
HCl。两个上面提到的催化剂都给出同样的东西。 难道是triple bond 上去后被加了
HCl？ 因为就一点点， 也不是很纯， 所以没去做NMR （NMR也未必能Definitively 签
定出结构）。 大牛见过这样的怪事吗？
【在 u***l 的大作中提到】
: 吡啶类的Sonogashira反应我做过，不用氢气保护只有一点儿产品，用氢氮混合物保护
: 产率可以达到80%。不过你这个做了六步的中间体，做反应前难道不要找个便宜的类似
: 物摸摸条件？直接上太冒险了。
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s*******h
发帖数: 3731 | 29 BSO自己是高薪medicinal chemist。。。
【在 j********e 的大作中提到】
: 唉， 做medchem往往被要求快快快， 不求高产量。 一般最后产物能拿到5mg的话足够
: Biologist用了， 所以冒了下险
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F***a
发帖数: 44 | 30 Carbomate may survive in the presence of grigmard reagents, saturated
Grignard reagent also undergo coupling since it is Ni catalyst. So, sp2, sp3
(don't know sp) C-MgX should work in the coupling, you need search
literature. I ever used MeMgBr and aryl-OTf in this reaction, but don't much
in your substrate. |
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a**********e
发帖数: 418 | 31 可以试一下 toluene/diisopropyl amine (1:1 as a solvent) for Sonagashira
Coupling.
GOOD LUCK!
【在 j********e 的大作中提到】
: 问题在attached的图片里
: 已经试了几个sonogashira反应和Suzuki反应， 大部分时间反应混合物是原料+一些乱
: 七八糟的东西， 个人感觉是位阻太大引起的问题。 希望大牛们提供其他高见怎么做到
: target molecule。 我自己已经想过能否用malonate 去取代那个Cl， 然后从那里
: extend the chain， 但是即使work了， 步骤好长。。。。
: 正好碰到节日，提供好建议的同学奖1到10个包子吧， 如果我最后用了某个同学的建议
: 做出了target molecule， 我再奖100个包子（不好意思， 我穿了马甲上来， 因为觉
: 得连sonogashira反应都做不出了， 太丢人。 我另外马甲有足够包子可以发）
: 另外我这个项目如果做成了， 没准我们能“骗"到些VC的钱， 到时招有机化学的人我
: 一定优先推荐帮我的同学。
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a**********e
发帖数: 418 | 32 I doubt if you can make the reagent.
【在 j********e 的大作中提到】
: 谢谢，对这个反应不熟， 你说Ni活性比Pd高多了？
: 我应该可以做这个试剂出来 （see attached）：
:
: product
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a**********e
发帖数: 418 | 33 这个应该不行的。DeBoc will take place first.
【在 j********e 的大作中提到】
: 好的， 对我来说，如果用Boc保护的5-元环酰胺更好， 这样出来的产物正好是我要的
: 。 不知道它能不能像4元环酰胺一样容易被打开
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m****t
发帖数: 25 | 34 上面说的氢气保护方法很难做到，而且也不必要，机理上就是Glazer coupling，氢气
就是消耗氧气，不如做degass，这样homocoupling就很容易抑制了；我觉得你的体系位
阻是个重要原因，但是不一定是最关键的，都知道吡啶难做coupling，应该是N和Pd容
易配位生成complex抑制beta位置反应；亲核反应不行，你其他取代基团是alkyl，只有
有吸电子才容易进行， |
Y******i
发帖数: 30 | 35 Lots of good suggestions up here.
I would agree that X = Br would be much better than X = Cl.
Another suggestion: I would use NHBoc instead of -NPhth to protect the N in
your alkyne. Phthalimide is an imide, which is not very stable under strong
basic or nucleophilic conditions. Lots of these tough Pd-coupling reactions,
like your case, require high temperature and strong bases. NPhth may
decompose before the alkyne couples. Considering your other pyridazine is
more precious, I would definitely take couple of extra steps to convert
NPhth alkyne to NHBoc alkyne first.
Good luck. |
