t**l
发帖数: 109 | 1 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
一些HSP，会怎么样？
为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor? |
s******y
发帖数: 28562 | 2 一直高的话太耗能量和材料了啊，而且会导致一些本来应该被降解的蛋白
被勉强折叠之后勉强来使用，导致各种出错。但是癌症细胞既不管节能，也
不管出错，所以无所谓。
express
【在 t**l 的大作中提到】
: 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
: 难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
: 一些HSP，会怎么样？
: 为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
: 还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
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t**l
发帖数: 109 | 3 解释的挺好的。谢谢。还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
【在 s******y 的大作中提到】
: 一直高的话太耗能量和材料了啊，而且会导致一些本来应该被降解的蛋白
: 被勉强折叠之后勉强来使用，导致各种出错。但是癌症细胞既不管节能，也
: 不管出错，所以无所谓。
:
: express
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s******y
发帖数: 28562 | 4 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
inhibitor 都比较敏感。
而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
不大。
【在 t**l 的大作中提到】
: 解释的挺好的。谢谢。还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
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q****2
发帖数: 208 | |
f******g
发帖数: 1003 | 6 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
只有HSP?
【在 s******y 的大作中提到】
: 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
: 很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
: 蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
: 有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
: multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
: 所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
: inhibitor 都比较敏感。
: 而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
: 而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
: 的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
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A******y
发帖数: 2041 | 7 If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
for cancer (oncogene addiction).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
cancer but not all.
【在 f******g 的大作中提到】
: 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
: 只有HSP?
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s******y
发帖数: 28562 | 8 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
文章对此有非常有趣的讨论。
【在 f******g 的大作中提到】
: 为什么其他DNA修复蛋白不能参与到其中来
: 只有HSP?
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s******y
发帖数: 28562 | 9 惭愧。因为我的研究对此有些擦边关系，所以看过一些文章而已。
【在 q****2 的大作中提到】
: sunnyday真是知识渊博啊。 崇拜一下。
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f******g
发帖数: 1003 | 10 thank you
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
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f******g
发帖数: 1003 | 11 thank you
【在 s******y 的大作中提到】
: 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
: 他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
: 而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
: 折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
: 文章对此有非常有趣的讨论。
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t****t
发帖数: 86 | 12 Interesting
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
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u**********d
发帖数: 573 | 13 林海帆是不是做了个类似的东西
【在 A******y 的大作中提到】
: If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in
: fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene
: for cancer (oncogene addiction).
: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070
: I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven
: cancer but not all.
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t**l
发帖数: 109 | 14 如果给普通的细胞over express HSP, 比如MEF cell 来一个HSP overexpression, 会
发生什么呢？ |
S*********s
发帖数: 304 | 15 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
一方面是由于是没有特异性，后期toxicity会很难办。
另一方面，由于Hsp90/cdc37 complex是kinase的chaperon,
所以targeting hsp90的目的是导致Kinase degradation.
而Kinase属于drug discovery里面比较容易做的一类target，
either compound screen,or virtual screen, or modified current kinase
inhibitor.
有人propose说可以做一些一线failed之后产生的inhibitor resistance的kinase
mutation的病人，如EGFR T790M等。即使这些靶点，现在也有group和公司在做
mutantspecific的kinase inhibitor(Michael J. Eck,Nathanael S. Gray,Pasi A. J&
#228;nne合作的nature).所以市场也不大。
总的来说，targeting Hsp是个思路，但短期来看没有太好的前景。
Good luck.
express
【在 t**l 的大作中提到】
: 为什么cancer cell的heat shock protein水平高，普通细胞低？
: 难道heat shock protein 不是好东西吗？还是搞不明白。如果普通细胞over express
: 一些HSP，会怎么样？
: 为什么细胞只有在stress的时候才会出现HSP表达高，一直高不行吗？
: 还有一个问题：那为什么CANCER CELL 很怕HSP inhibitors?
: 如果用HSP inhibitor,普通CELL是不是也跟着一起死？这种HSP inhibitor 抗癌药物有
: 什么特效和好处呢？还是说普通CELL，不是那么害怕HSP inhibitor?
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f******g
发帖数: 1003 | 16 某种组织中特意的用HSp inhibitor会如何，另外我觉得HSp inhibitor对衰老可能会有
影响
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
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A******y
发帖数: 2041 | 17 What? Abbot brought that for tons of money (450 million)...
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
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j*****d
发帖数: 60 | 18 哇，你好牛啊。
能不能介绍下现在有什么有潜力的癌症targets。我是指做research的，最好这个
target 还没有什么好的有活性小分子化合物
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
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u**********d
发帖数: 573 | 19 赞！如数家珍啊
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
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s******y
发帖数: 28562 | 20 赞！
其他HSP (such as HSP70)的抑制剂的效果如何？
【在 S*********s 的大作中提到】
: 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations,
: 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。
: 例如，lots of cancers have kinase mutation or overexpression.
: 这些kinase需要hsp来辅助他们folding.
: Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial,
: 但目前为止没有很好地结果，(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物)
: 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。
: 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是
: Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱，但最终还是以失败而告终。
: 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二：
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A******y
发帖数: 2041 | 21 There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in
cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak
electrophile. I guess it is not good to given people who already have
kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but
it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to
lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't
induce apoptosis at all, the cells just drop dead. |
Q*****n
发帖数: 4546 | 22 同时抑制两个可以吗？另外这些蛋白好象跟老年病也有关系，不过那时候是需要它们起
作用的
in
but
't
【在 A******y 的大作中提到】
: There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in
: cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak
: electrophile. I guess it is not good to given people who already have
: kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but
: it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to
: lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't
: induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
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S*********s
发帖数: 304 | 23 Reata从某处license了RTA系列的化合物。
一开始是打算做anti-cancer drug
结果没看到cancer有什么明显的效果，却意外发现对肾衰(CKD)有效果
然后一个pipeline就上马了。
新药上马，总要搞点mechanism of action出来，就像ArtyArty说的，因为RTA系列的都
是weak electrophile,，于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2.
但从现有的paper来看，Nrf2 system和肾衰的关系有限，虽然也有人用Nrf2 KO mouse
model来做。
Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。
Abott在二期是投了$450M，现在全砸进去了。
现在很多做drug discovery，首先target就不是那么solid，就盲目上马。
开始compound screen, virtual screen.
或者有些是有了effective compounds at cell or mouse level,就着急上马，
然而机理不清。最终还是会fail掉的。
很多目前在研的hot drug,按照他们的模式来，都是没有机会走到最后的。
窃以为，做drug discovery也要有做academia的严谨才能真正做出治病救人的药来。
不好意思，在这里吐槽了。
【在 A******y 的大作中提到】
: What? Abbot brought that for tons of money (450 million)...
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b****r
发帖数: 17995 | 24 看你的帖子收获很大
现在越来越感觉到，无论做学术，做临床，做生意，甚至培养小孩，生活的方方面面，
细节都是魔鬼，越是复杂的事情，cut corner直接导致完全失败的可能性就越大。但是
cut corner的诱惑是如此之大，还是有无数人前仆后继犯错，包括我自己
mouse
【在 S*********s 的大作中提到】
: Reata从某处license了RTA系列的化合物。
: 一开始是打算做anti-cancer drug
: 结果没看到cancer有什么明显的效果，却意外发现对肾衰(CKD)有效果
: 然后一个pipeline就上马了。
: 新药上马，总要搞点mechanism of action出来，就像ArtyArty说的，因为RTA系列的都
: 是weak electrophile,，于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2.
: 但从现有的paper来看，Nrf2 system和肾衰的关系有限，虽然也有人用Nrf2 KO mouse
: model来做。
: Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。
: Abott在二期是投了$450M，现在全砸进去了。
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M******n
发帖数: 92 | 25 Warburg effect 里起作用的Pyruvate dehydrogenase kinase作为cancer的target怎么
样？
【在 s******y 的大作中提到】
: 首先，并不是所有癌细胞都怕HSP inhibitors的，
: 很多对这种药敏感的细胞,是因为那些癌细胞的代谢非常活跃，产生非常大量的
: 蛋白，所以有很多会因为配套的proofreading mechanism 跟不上而会有很多是
: 有突变或者没有正确折叠的，需要大量HSP来对此进行纠正。一个常见例子就是
: multiple myoloma.这种癌症因为oncoprotein fusion 而产生大量异常蛋白，
: 所以HSP and UBP 系统都高度活跃，所以这种癌症对proteasome inhibitor or HSP
: inhibitor 都比较敏感。
: 而大部分正常细胞因为代谢并没有那么活跃，异常蛋白本来就不是那么多，
: 而且有很多其他方法(such as lysosome, autophagy)就足够来清除偶尔产生
: 的异常蛋白，所以不是那么的依赖于HSP. 短时间内抑制这个系统对他们影响
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g*********5
发帖数: 2533 | 26 尤其是一些富含beta sheet的蛋白？
【在 s******y 的大作中提到】
: 在我的理解中，Heat shock protein 并不是主要为了修复DNA而存在的吧？
: 他们主要是为了保证蛋白的折叠的，所以有些变异的蛋白，本来是不能成功折叠
: 而会出现aggregate 而会导致细胞调亡的，但是因为高量的HSP的存在而把他们
: 折叠成功了，所以就给了癌细胞生存和继续变异的机会。楼上的ArtyArty列出来的那个
: 文章对此有非常有趣的讨论。
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