f*********e
发帖数: 1144 | 1 welcome to share general comments on technical challenges, efficacy, safty etc. |
d*******n
发帖数: 217 | |
E***n
发帖数: 308 | 3 is it limited to cancer drug?
etc
【在 f*********e 的大作中提到】
: welcome to share general comments on technical challenges, efficacy, safty etc.
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f*********e
发帖数: 1144 | 4 no, as far as I know
【在 E***n 的大作中提到】
: is it limited to cancer drug?
:
: etc
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L*******a
发帖数: 824 | 5 想法是好的 但是还是没有跳出传统的研发模式 看看3期的结果吧 很可能又是效果
不显著 还是两个问题 resistance 和 responsive population% 我觉得未来研发模
式会越来越依赖数学和统计学模型 毕竟人和人之间的个体差异太大 肿瘤变异性也大
只靠人类的理解和逻辑已经很难正确把握一个药物的成功与否了 一切科学源于数学
只有回到根本才能推动生物学和医学的发展了 numbers never lie |
f*********e
发帖数: 1144 | 6 谢谢，受教了！！
我也觉得computation modeling应该大力发展作为最有效省钱的方式，但是不清楚到底
现阶段modeling and simulation有多靠，比如听说过一点use of bayesian model to
predict novel protein-protein interactions. 但是似乎这些modeling更多是学校的
理论阶段，拿一些数据train一下model,但这些machine learning 推广到未知有多少的
预见性？
【在 L*******a 的大作中提到】
: 想法是好的 但是还是没有跳出传统的研发模式 看看3期的结果吧 很可能又是效果
: 不显著 还是两个问题 resistance 和 responsive population% 我觉得未来研发模
: 式会越来越依赖数学和统计学模型 毕竟人和人之间的个体差异太大 肿瘤变异性也大
: 只靠人类的理解和逻辑已经很难正确把握一个药物的成功与否了 一切科学源于数学
: 只有回到根本才能推动生物学和医学的发展了 numbers never lie
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c********g
发帖数: 1106 | 7 你的问题后面的潜意识是modeling & simulation要么是垃圾要么是就是魔法棒。其
实都不是，M&S是risk mitigator,是帮助你权衡决策的辅助器，是帮你选择成功机
率大一些的方向、策略等等的工具。它不能无中生有创造奇迹，但能帮助你提高co
st-effectiveness.
to
【在 f*********e 的大作中提到】
: 谢谢，受教了！！
: 我也觉得computation modeling应该大力发展作为最有效省钱的方式，但是不清楚到底
: 现阶段modeling and simulation有多靠，比如听说过一点use of bayesian model to
: predict novel protein-protein interactions. 但是似乎这些modeling更多是学校的
: 理论阶段，拿一些数据train一下model,但这些machine learning 推广到未知有多少的
: 预见性？
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R*j
发帖数: 248 | 8 严重同意第一句话：看看三期结果再说。
【在 L*******a 的大作中提到】
: 想法是好的 但是还是没有跳出传统的研发模式 看看3期的结果吧 很可能又是效果
: 不显著 还是两个问题 resistance 和 responsive population% 我觉得未来研发模
: 式会越来越依赖数学和统计学模型 毕竟人和人之间的个体差异太大 肿瘤变异性也大
: 只靠人类的理解和逻辑已经很难正确把握一个药物的成功与否了 一切科学源于数学
: 只有回到根本才能推动生物学和医学的发展了 numbers never lie
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L*******a
发帖数: 824 | 9 我说的不是s&m
modeling什么的我不懂
我说的是从大量的临床数据中得出结论
尽量收集病人的数据 最好能把基因数据都分析了
现在肯定还是做不到 但是我觉得应该向这个趋势发展 |
E***n
发帖数: 308 | 10 Any ref link? Thanks
【在 f*********e 的大作中提到】
: no, as far as I know
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f*********e
发帖数: 1144 | 11 just some impression (such as for Type 2 Diabetes,in clinical trial) sorry
don't have any link in hand
【在 E***n 的大作中提到】
: Any ref link? Thanks
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f*********e
发帖数: 1144 | 12 恩，懂你的意思了
不过我觉得其实也可以归属一个问题，怎么根据病人的基因数据来调整药物发展的方向
，这个也是一种modeling吧。我前面帖子的意思更可能倾向于怎么利用in-silico
simulation来筛选分子，大分子，小分子，大小分子结合都算上。
有没有人知道现实工业界中这种成功率多大阿？还有大家这个依赖的程度多大？向楼上
某位说的基本上是给一个概率方向，那decision making得时候权重多少呢？sorry, 这个问题
可能太generalize了。。。。
【在 L*******a 的大作中提到】
: 我说的不是s&m
: modeling什么的我不懂
: 我说的是从大量的临床数据中得出结论
: 尽量收集病人的数据 最好能把基因数据都分析了
: 现在肯定还是做不到 但是我觉得应该向这个趋势发展
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E***n
发帖数: 308 | 13 http://en.wikipedia.org/wiki/Brentuximab_vedotin
This one has been approved.
【在 L*******a 的大作中提到】
: 想法是好的 但是还是没有跳出传统的研发模式 看看3期的结果吧 很可能又是效果
: 不显著 还是两个问题 resistance 和 responsive population% 我觉得未来研发模
: 式会越来越依赖数学和统计学模型 毕竟人和人之间的个体差异太大 肿瘤变异性也大
: 只靠人类的理解和逻辑已经很难正确把握一个药物的成功与否了 一切科学源于数学
: 只有回到根本才能推动生物学和医学的发展了 numbers never lie
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L*******a
发帖数: 824 | 14 Looks pretty good, 但还是要看一下5 year survival rate 吧
【在 E***n 的大作中提到】
: http://en.wikipedia.org/wiki/Brentuximab_vedotin
: This one has been approved.
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E***n
发帖数: 308 | 15 I wish this can be a new oncology dx plarform |
d*******n
发帖数: 217 | 16 您是说用molecular modeling？我觉得这样的模型参数多为人为计算或估计，而缺少实
验数据。底层是药物靶点作用，上层有pk/pd, resistance, 靶点的表达量，还有病人
的个体差异。每层模型都有偏差，层层叠加后可信度应该会大大降低吧。
这个问题
【在 f*********e 的大作中提到】
: 恩，懂你的意思了
: 不过我觉得其实也可以归属一个问题，怎么根据病人的基因数据来调整药物发展的方向
: ，这个也是一种modeling吧。我前面帖子的意思更可能倾向于怎么利用in-silico
: simulation来筛选分子，大分子，小分子，大小分子结合都算上。
: 有没有人知道现实工业界中这种成功率多大阿？还有大家这个依赖的程度多大？向楼上
: 某位说的基本上是给一个概率方向，那decision making得时候权重多少呢？sorry, 这个问题
: 可能太generalize了。。。。
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f*********e
发帖数: 1144 | 17 If I remembered correctly (too lazy to 放狗）, the first ADC type drug was
invented by Wyth a decade ago. I wonder why this area has just been picked
up recently??? Just a few ADC drugs (should be less than 10) are in market
from then to present. If the advantage of ADC is really what it is supposed
to be (highly specific/efficacious, prolonged half life, less tox issue/side
effect etc.), then what's the hurdle that prevents the development?
Insufficient understanding of biological mechanism of action is the same
problem for developing any type of drug, so the long cooling time must be
from something else, i.e in-vivo linker stability, immunogenicity??
Really appreciate if someone could offer an opinion in this regards.
【在 E***n 的大作中提到】
: http://en.wikipedia.org/wiki/Brentuximab_vedotin
: This one has been approved.
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c*******g
发帖数: 695 | 18 I heard linker between antibody and drug is the hurdle.
Often times the linking is random on the mAb surface
and the linker is not very stable
so in vivo the drug is dissociated from the mAb before reaching the target
But there is some progress right now, Genentech invented a way to link drug
to specific peptide residue.
supposed
side
【在 f*********e 的大作中提到】
: If I remembered correctly (too lazy to 放狗）, the first ADC type drug was
: invented by Wyth a decade ago. I wonder why this area has just been picked
: up recently??? Just a few ADC drugs (should be less than 10) are in market
: from then to present. If the advantage of ADC is really what it is supposed
: to be (highly specific/efficacious, prolonged half life, less tox issue/side
: effect etc.), then what's the hurdle that prevents the development?
: Insufficient understanding of biological mechanism of action is the same
: problem for developing any type of drug, so the long cooling time must be
: from something else, i.e in-vivo linker stability, immunogenicity??
: Really appreciate if someone could offer an opinion in this regards.
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f*********e
发帖数: 1144 | 19
drug
----Thanks a lot for the comments.
Right, Cys conjugation is one of the major types, either through partial
reduction or using an engineered Cys like you mentioned. If we really want
to pick some flaws, is there anything bad from the engineering? like
inconsistent scale-up? Also, how does the thiol group linked to melamide
behave in vivo? I once went to a siminar by someone from genentech talking about pk/pd, looks like there is still some amount of free drugs in serum.
【在 c*******g 的大作中提到】
: I heard linker between antibody and drug is the hurdle.
: Often times the linking is random on the mAb surface
: and the linker is not very stable
: so in vivo the drug is dissociated from the mAb before reaching the target
: But there is some progress right now, Genentech invented a way to link drug
: to specific peptide residue.
:
: supposed
: side
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E***n
发帖数: 308 | 20 Free drug may come from several sources, residues from incomplete
purification, or reversable linkage chemistry. There are always trace free
thiol. |
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f*********e
发帖数: 1144 | 21 I remmembered it's not just trace amount, the figure shows a big drop from
total Ab assay and the assay to detect the drug. And then they actually
showed how to use LC-MS to measure the residual toxins.
Well, maybe they just intended to use a bad example so they could give a
public talk:-)
【在 E***n 的大作中提到】
: Free drug may come from several sources, residues from incomplete
: purification, or reversable linkage chemistry. There are always trace free
: thiol.
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b********y
发帖数: 4132 | 22 what is ADC?
etc.
【在 f*********e 的大作中提到】
: welcome to share general comments on technical challenges, efficacy, safty etc.
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d***e
发帖数: 1215 | 23 听说genentech现在有五十多个ADC project.Pfizer也准备两年后达到三十个以上的规
模。现在基本每个公司都在做ADC.
Wyeth的mylotag在被pfizer withdraw以后现在又准备refile,说是新的clinical数据非
常好。还有几个二三期临床的ADC据说效果很好。
【在 d*******n 的大作中提到】
: 顶一下。想了解各个公司的动作。
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d***e
发帖数: 1215 | 24 ＡＤＣ其实并不是什么新idea，二十年前就有人做的，但是技术不成熟，一直没有大发
作。问题是多方面的。以前antibody的技术就不成熟，用的toxin的毒性也不够强，
linker的性能也不够好。一直到最近几年技术成熟了所以才又热了起来。
supposed
side
【在 f*********e 的大作中提到】
: If I remembered correctly (too lazy to 放狗）, the first ADC type drug was
: invented by Wyth a decade ago. I wonder why this area has just been picked
: up recently??? Just a few ADC drugs (should be less than 10) are in market
: from then to present. If the advantage of ADC is really what it is supposed
: to be (highly specific/efficacious, prolonged half life, less tox issue/side
: effect etc.), then what's the hurdle that prevents the development?
: Insufficient understanding of biological mechanism of action is the same
: problem for developing any type of drug, so the long cooling time must be
: from something else, i.e in-vivo linker stability, immunogenicity??
: Really appreciate if someone could offer an opinion in this regards.
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d***e
发帖数: 1215 | 25 至于是site specific conjugation是不是就一定好这是有争议的。很多人说这并不重
要。目前为止并没有多少数据支持site specific明显优越于random的conjugation. 对
于stability更重要的是drug load, drug load太高的话stability明显降低。据说
Wyeth的mylotag的问题主要就是这个原因。虽然现在主流意见是当时用的hydrozone
linker不够稳定，但是现在pfizer有个phase 3 ADC用了同样的linker就没有这个问题。
drug
【在 c*******g 的大作中提到】
: I heard linker between antibody and drug is the hurdle.
: Often times the linking is random on the mAb surface
: and the linker is not very stable
: so in vivo the drug is dissociated from the mAb before reaching the target
: But there is some progress right now, Genentech invented a way to link drug
: to specific peptide residue.
:
: supposed
: side
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p********o
发帖数: 8012 | 26 你就直接说sgen和imgn的股票值不值得买吧，呵呵
题。
【在 d***e 的大作中提到】
: 至于是site specific conjugation是不是就一定好这是有争议的。很多人说这并不重
: 要。目前为止并没有多少数据支持site specific明显优越于random的conjugation. 对
: 于stability更重要的是drug load, drug load太高的话stability明显降低。据说
: Wyeth的mylotag的问题主要就是这个原因。虽然现在主流意见是当时用的hydrozone
: linker不够稳定，但是现在pfizer有个phase 3 ADC用了同样的linker就没有这个问题。
:
: drug
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d***e
发帖数: 1215 | 27 值不值得买不知道，不过听说sgen的技术可能有些问题，他们自己的东西被ＦＤＡ加了个black box，有个公司用他们的技术做的东西听说毒性比预期的高很多。
【在 p********o 的大作中提到】
: 你就直接说sgen和imgn的股票值不值得买吧，呵呵
:
: 题。
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E***n
发帖数: 308 | 28 请问在细胞里切断的是末端的SMALL MOLECULE TOXIN 还是
CYSTINE-LINKER-SMALL MOLECULE TOXN, OR LINKER-SMALL MOLECULE TOXIN?
题。
【在 d***e 的大作中提到】
: 至于是site specific conjugation是不是就一定好这是有争议的。很多人说这并不重
: 要。目前为止并没有多少数据支持site specific明显优越于random的conjugation. 对
: 于stability更重要的是drug load, drug load太高的话stability明显降低。据说
: Wyeth的mylotag的问题主要就是这个原因。虽然现在主流意见是当时用的hydrozone
: linker不够稳定，但是现在pfizer有个phase 3 ADC用了同样的linker就没有这个问题。
:
: drug
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f*********e
发帖数: 1144 | 29 专家来了，赫赫
最近genentech 有篇nature biotech paper专门讲site specific conjugation
modulates efficacy.
题。
【在 d***e 的大作中提到】
: 至于是site specific conjugation是不是就一定好这是有争议的。很多人说这并不重
: 要。目前为止并没有多少数据支持site specific明显优越于random的conjugation. 对
: 于stability更重要的是drug load, drug load太高的话stability明显降低。据说
: Wyeth的mylotag的问题主要就是这个原因。虽然现在主流意见是当时用的hydrozone
: linker不够稳定，但是现在pfizer有个phase 3 ADC用了同样的linker就没有这个问题。
:
: drug
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f*********e
发帖数: 1144 | 30 这个是不是跟linker cleavable or not 有关？有些linker靠酶切，有些释放就基于
cell internalization, 不同情况可能切断不一样？
【在 E***n 的大作中提到】
: 请问在细胞里切断的是末端的SMALL MOLECULE TOXIN 还是
: CYSTINE-LINKER-SMALL MOLECULE TOXN, OR LINKER-SMALL MOLECULE TOXIN?
:
: 题。
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c*******g
发帖数: 695 | 31
至于是site specific conjugation是不是就一定好这是有争议的。很多人说这并不重
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~确实没啥solid的证据
但是从fda看来site specific conjugation好控制质量和生产
所以可能容易批准一些
要。目前为止并没有多少数据支持site specific明显优越于random的conjugation. 对
于stability更重要的是drug load, drug load太高的话stability明显降低。据说
Wyeth的mylotag的问题主要就是这个原因。虽然现在主流意见是当时用的hydrozone
linker不够稳定，但是现在pfizer有个phase 3 ADC用了同样的linker就没有这个问题。
drug
【在 d***e 的大作中提到】
: 至于是site specific conjugation是不是就一定好这是有争议的。很多人说这并不重
: 要。目前为止并没有多少数据支持site specific明显优越于random的conjugation. 对
: 于stability更重要的是drug load, drug load太高的话stability明显降低。据说
: Wyeth的mylotag的问题主要就是这个原因。虽然现在主流意见是当时用的hydrozone
: linker不够稳定，但是现在pfizer有个phase 3 ADC用了同样的linker就没有这个问题。
:
: drug
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