a***k
发帖数: 1038 | 1 最近开始读免疫学教科书，第一章就学到了让我震惊不已的一个“免疫学家的肮脏小秘
密”（免疫学大牛Charles Janeway的原话）. 我这个在新冠前对免疫一无所知的纯外
行一直以为人体打入了含有病原蛋白或者死病毒的疫苗就会自动产生抗体，所谓的科普
宣传好像也是这么说。看了书才知道，人体对直接注射的病原蛋白或者死病毒基本是不
会发生免疫反应的。人体的免疫系统极其复杂庞大，自然情况下是不会有病原蛋白或者
死病毒突破层层防御后还能在人体安然无恙的，人体也就没有对此单独反应的必要。
那么疫苗到底是如何激发人体产生抗体的?首先要明白人体是如何产生和病原蛋白结构
互补的抗体蛋白. 人体细胞又没有一个超级计算机做设计,如何合成针对特定病原的抗
体是通过类似密码暴力破解的方法获得的.为了大量合成针对特定病原的抗体,首先人体
释放了1亿多种淋巴细胞(你没看错,是1亿种,不是1亿个),每个淋巴细胞都携带自己独特
的受体,这1亿多种淋巴细胞相当于1亿多种不同的密码,对病原一个一个试错,那个能和
病原结合的细胞在和病原结合后就被激活,开始大量复制自己, 并开始合成分泌和自已
表面受体序列一致的蛋白抗体. 从描述就可以看出,这是一个资源消耗夸张的暴力破解
过程.人体平时根本没有激活这个暴力破解过程.这是一个相当于全民总动员的战时状态
.
用一个比喻来描述这个过程:国内来了敌特(病原蛋白),敌特长啥样谁都不知道,国家派
了1亿多种哨兵巡游全国抓敌特,每个哨兵拿了份随机合成的敌特图像,(如果随机合成出
了自己人的图像在早期就会被销毁),盘查见到的每个人,直到找到和自己携带的图像匹
配的人. 这个人是敌特吗?哨兵也不知道.哨兵能做的就是开始疯狂复制自己,并疯狂散
发自己携带的图像.
这是个听起来就疯狂可怕的状态.正常病菌感染时,人体有特定的检测机制激活这个总动
员.绝大部分疫苗的主要成分(毒原蛋白或者灭活病毒)是无法激活这个总动员的.免疫学
家的"肮脏的小秘密"就是在疫苗里添加铝盐. 巨噬细胞吞噬铝盐可能会导致溶酶体破裂
和活性蛋白酶组织蛋白酶B释放，从而可以通过未知机制激活NLRP3. NLRP3信号差不多
就是个战时动员令,会激活炎症和抗体的合成。铝盐佐剂相当于欺骗免疫系统做动员令
的狼烟. 常见非活性疫苗里不需要佐剂激发动员令的只有破伤风疫苗,因为破伤风毒素
自身就可以激发发动员令,所以它常和别的疫苗联用,别的疫苗就可以省去佐剂.
启动免疫系统的细胞因子和化学因子加起来一百多种,谁也不知道用佐剂欺骗出来的到
底是啥情况. 目前，铝盐是美国FDA批准用于市售人类疫苗的唯一佐剂。角鲨烯乳浊液
佐剂最近几年也被批准在特殊人群中使用,但是争议很大. FDA这次准许让辉瑞在这么少
的数据下就用一个全新的聚乙二醇佐剂,我觉得是严重错误.
看了病原的识别和抗体的合成过程,我是不敢轻易相信非活性疫苗的安全性了. 打疫苗
是就要让1亿多种哨兵巡游全身抓敌特,见人就盘查,自己也不知道要抓谁,抓到自己人和
从前潜伏的敌特(比如HSV)是再常见不过的. 来看看最近的所谓很安全的辉瑞疫苗吧:
严重疾病/严重副反应，接种组(124/18801)比对照组(101/18785)高23%。
特发性面瘫: 接种组4, 对照组0.
淋巴结肿大: 接种组64, 对照组6, 激活免疫系统是有代价的.
阑尾炎: 接种组8, 对照组4. 阑尾是重要但又常被忽视的免疫器官. 疫苗激活免疫系统
导致淋巴结肿大比基线上升10倍,那么导致阑尾这个末端免疫器官肿大发炎比基线上升1
倍一点也不奇怪.奇怪的是FDA居然认为这很安全. |
S*********s
发帖数: 1963 | 2 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括灭活病
毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不了作用
，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。 |
y******m
发帖数: 143 | 3
瑞辉好像用LNP做载体运输mRNA，LNP具有很强的免疫佐剂效应，但是mRNA经过修饰，对
自然免疫的作用好像没有文献报道
【在 S*********s 的大作中提到】
: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括灭活病
: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不了作用
: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
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a***k
发帖数: 1038 | 4 聚乙二醇就是mRNA疫苗的载体加佐剂。mRNA和它产生的突刺蛋白不会激发免疫反应，只
有聚乙二醇烧起的欺骗信号才会激活免疫系统。聚乙二醇是第一次应用的佐剂，谁知道
会搞出什么幺蛾子。
: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括
灭活病
: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不
了作用
: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
【在 S*********s 的大作中提到】
: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括灭活病
: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不了作用
: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
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a***k
发帖数: 1038 | 5 看来我没写明白免疫学家的肮脏小秘密，我写了这么多，你居然仍然像我当初一样认为
打入mRNA，转录突刺蛋白后就会自动有抗体。你想过凭什么人体要对新合成的突刺蛋白
反应吗？又是什么机制来合成和它互补的蛋白？
: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括
灭活病
: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不
了作用
: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
【在 S*********s 的大作中提到】
: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括灭活病
: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不了作用
: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
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d***n
发帖数: 412 | 6 你确定？LNP是对mRNA起保护作用吧？降低对mRNA的免疫反应，同时帮助mRNA进入细胞
。到底有没有传统意义上佐剂的作用并没有定论。
人体对外来的蛋白质都会有免疫反应，只不过很多通过先天免疫就搞定了，需要能激发
获得性免疫的抗原，S蛋白就是这种蛋白。
加佐剂是让人体免疫系统反应更强烈一些，有没有反应还是靠抗原。
【在 a***k 的大作中提到】
: 看来我没写明白免疫学家的肮脏小秘密，我写了这么多，你居然仍然像我当初一样认为
: 打入mRNA，转录突刺蛋白后就会自动有抗体。你想过凭什么人体要对新合成的突刺蛋白
: 反应吗？又是什么机制来合成和它互补的蛋白？
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: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括
: 灭活病
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: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不
: 了作用
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: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
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a***k
发帖数: 1038 | 7 我原来也是像你这么想的。看书之后就发现明显不是这样。能让免疫系统直接进入总动
员的蛋白很少，破伤风毒素是我唯一看到的，这恐怕是漫长进化中直接编码到基因里的。 |
a***k
发帖数: 1038 | 8 佐剂相当于给CPU一个中断信号，没这个信号免疫系统根本不会启动抗体的合成。病原
识别用的是暴力破解法，加上随后的抗体的合成是个消耗极大的过程，人病一场动辄瘦
几十斤，不是随便都会启动的。
: 我原来也是像你这么想的。看书之后就发现明显不是这样。能让免疫系统直接进
入总动
: 员的蛋白很少，破伤风毒素是我唯一看到的，这恐怕是漫长进化中直接编码到基
因里的。
【在 a***k 的大作中提到】
: 我原来也是像你这么想的。看书之后就发现明显不是这样。能让免疫系统直接进入总动
: 员的蛋白很少，破伤风毒素是我唯一看到的，这恐怕是漫长进化中直接编码到基因里的。
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d***n
发帖数: 412 | 9 LNP作为delivery system用于siRNA疗法，最早于2018获FDA批准。当然这次两个疫苗用
的LNP好像有所不同。
【在 a***k 的大作中提到】
: 佐剂相当于给CPU一个中断信号，没这个信号免疫系统根本不会启动抗体的合成。病原
: 识别用的是暴力破解法，加上随后的抗体的合成是个消耗极大的过程，人病一场动辄瘦
: 几十斤，不是随便都会启动的。
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: 我原来也是像你这么想的。看书之后就发现明显不是这样。能让免疫系统直接进
: 入总动
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: 员的蛋白很少，破伤风毒素是我唯一看到的，这恐怕是漫长进化中直接编码到基
: 因里的。
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a***k
发帖数: 1038 | 10 暴力破解病原密码的过程中，有的人比较幸运，尝试几千万种抗体就找到了匹配，有的
人恐怕要试几亿种抗体，有的人匹配的抗体不是很好就开始疯狂扩增，导致每个人的病
情都不一样。
: 佐剂相当于给CPU一个中断信号，没这个信号免疫系统根本不会启动抗体的合成
。病原
: 识别用的是暴力破解法，加上随后的抗体的合成是个消耗极大的过程，人病一场
动辄瘦
: 几十斤，不是随便都会启动的。
: 入总动
: 因里的。
【在 a***k 的大作中提到】
: 佐剂相当于给CPU一个中断信号，没这个信号免疫系统根本不会启动抗体的合成。病原
: 识别用的是暴力破解法，加上随后的抗体的合成是个消耗极大的过程，人病一场动辄瘦
: 几十斤，不是随便都会启动的。
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: 我原来也是像你这么想的。看书之后就发现明显不是这样。能让免疫系统直接进
: 入总动
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: 员的蛋白很少，破伤风毒素是我唯一看到的，这恐怕是漫长进化中直接编码到基
: 因里的。
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a***k
发帖数: 1038 | 11 FDA给老年人的标准不一样，角鲨烯乳浊液这种争论很多的佐剂FDA也批给老年人的流感
疫苗用了。我看的2016年出的教科书里还是说铝佐剂是唯一批准的。
: LNP作为delivery system用于siRNA疗法，最早于2018获FDA批准。当然这次两个
疫苗用
: 的LNP好像有所不同。
【在 d***n 的大作中提到】
: LNP作为delivery system用于siRNA疗法，最早于2018获FDA批准。当然这次两个疫苗用
: 的LNP好像有所不同。
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d***n
发帖数: 412 | 12 LNP是作为一种drug delivery system被批准的，不是作为佐剂。他有没有传统佐剂的
功能并不确定，mechanism of action很可能完全不同。没听说灭活疫苗或者重组蛋白
疫苗用LNP做佐剂的。
【在 a***k 的大作中提到】
: FDA给老年人的标准不一样，角鲨烯乳浊液这种争论很多的佐剂FDA也批给老年人的流感
: 疫苗用了。我看的2016年出的教科书里还是说铝佐剂是唯一批准的。
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: LNP作为delivery system用于siRNA疗法，最早于2018获FDA批准。当然这次两个
: 疫苗用
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: 的LNP好像有所不同。
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a***k
发帖数: 1038 | 13 RNA制剂必须要自己的特殊载体，想用铝盐载体是不可能的，只有冒险搞聚乙二醇载体
。传统疫苗有成熟的铝盐载体，没必要冒险尝试新佐剂。佐剂就是放狼烟，给身体做战
争动员，然而现在人根本没闹明白狼烟的编码是啥，好不容易抓住了铝盐载体，也是稀
里糊涂的，根本没有弄明白具体的机理。
: LNP是作为一种drug delivery system被批准的，不是作为佐剂。他有没有传统
佐剂的
: 功能并不确定，mechanism of action很可能完全不同。没听说灭活疫苗或者重
组蛋白
: 疫苗用LNP做佐剂的。
【在 d***n 的大作中提到】
: LNP是作为一种drug delivery system被批准的，不是作为佐剂。他有没有传统佐剂的
: 功能并不确定，mechanism of action很可能完全不同。没听说灭活疫苗或者重组蛋白
: 疫苗用LNP做佐剂的。
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S*********s
发帖数: 1963 | 14 那只是辅剂excipient，不是佐剂adjuvant，不会起到激活免疫系统，只是帮助核酸进
入细胞内而已。
你可以较真这个辅剂可能会带来副作用，但不能用佐剂的副作用来推论。
【在 a***k 的大作中提到】
: 聚乙二醇就是mRNA疫苗的载体加佐剂。mRNA和它产生的突刺蛋白不会激发免疫反应，只
: 有聚乙二醇烧起的欺骗信号才会激活免疫系统。聚乙二醇是第一次应用的佐剂，谁知道
: 会搞出什么幺蛾子。
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: 说了半天，你漏了最关键一点：你所讨论的铝佐剂都是适合蛋白类的疫苗（包括
: 灭活病
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: 毒），对于DNA腺病毒疫苗和mRNA疫苗这两类疫苗，并不需要佐剂，佐剂也起不
: 了作用
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: ，所以你整一篇讨论的佐剂带来的问题都不适用。
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y******m
发帖数: 143 | 15 在流感mRNA疫苗研究中，LNP能增强疫苗近乎一倍的免疫原性，所以从这个意义上来说
它是免疫佐剂，可以去搜搜看看，应该二针疫苗，第一针是LNP，第二针才是mRNA,所以
英国免疫疫苗对照设计会有水加其它疫苗 |
a***k
发帖数: 1038 | 16 辉瑞疫苗引起84%的注射部位红肿，再明显不过的免疫激活了：巨噬细胞检测到了特殊
信号，这个特殊信号绝对不是mRNA，因为巨噬细胞的只有几种简单的受体，不会对RNA
这种太常见的物质起反应。这个特殊信号必然来自聚乙二醇，让巨噬细胞释放大量化学
因子和细胞因子激活免疫系统。
: 那只是辅剂excipient，不是佐剂adjuvant，不会起到激活免疫系统，只是帮助
核酸进
: 入细胞内而已。
: 你可以较真这个辅剂可能会带来副作用，但不能用佐剂的副作用来推论。
【在 S*********s 的大作中提到】
: 那只是辅剂excipient，不是佐剂adjuvant，不会起到激活免疫系统，只是帮助核酸进
: 入细胞内而已。
: 你可以较真这个辅剂可能会带来副作用，但不能用佐剂的副作用来推论。
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d***n
发帖数: 412 | 17 对照组生理盐水好像也有70%左右注射部位红肿，也激活巨噬细胞了，
RNA
【在 a***k 的大作中提到】
: 辉瑞疫苗引起84%的注射部位红肿，再明显不过的免疫激活了：巨噬细胞检测到了特殊
: 信号，这个特殊信号绝对不是mRNA，因为巨噬细胞的只有几种简单的受体，不会对RNA
: 这种太常见的物质起反应。这个特殊信号必然来自聚乙二醇，让巨噬细胞释放大量化学
: 因子和细胞因子激活免疫系统。
:
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: 那只是辅剂excipient，不是佐剂adjuvant，不会起到激活免疫系统，只是帮助
: 核酸进
:
: 入细胞内而已。
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: 你可以较真这个辅剂可能会带来副作用，但不能用佐剂的副作用来推论。
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d***n
发帖数: 412 | 18 这和佐剂的工作原理不是一回事，不用LNP，注射进体内的mRNA直接引起免疫反应，被
消灭了，无法送入人体细胞，然后指令人体细胞制造抗原。
这和免疫佐剂加强对抗原的免疫反应是两回事。
【在 y******m 的大作中提到】
: 在流感mRNA疫苗研究中，LNP能增强疫苗近乎一倍的免疫原性，所以从这个意义上来说
: 它是免疫佐剂，可以去搜搜看看，应该二针疫苗，第一针是LNP，第二针才是mRNA,所以
: 英国免疫疫苗对照设计会有水加其它疫苗
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y******m
发帖数: 143 | 19 你应该去读原文，讲的并不是因为催进mRNA运输而增强免疫反应，和你想当然的理解不
一样 |
d***n
发帖数: 412 | 20 link please
【在 y******m 的大作中提到】
: 你应该去读原文，讲的并不是因为催进mRNA运输而增强免疫反应，和你想当然的理解不
: 一样
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a***k
发帖数: 1038 | 21 打盐水一般也就10%的人有轻微的红肿，哪里能70%？
: 对照组生理盐水好像也有70%左右注射部位红肿，也激活巨噬细胞了，
: RNA
【在 d***n 的大作中提到】
: link please
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y******m
发帖数: 143 | |
d***n
发帖数: 412 | 23 多谢
【在 y******m 的大作中提到】
: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32164372/ ;这是其中之一，还有很多，有兴趣自
: 己搜
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d***n
发帖数: 412 | 24 从abstract看，这个paper比较的是LNP和LNP-man作为delivery vector的免疫效果，并
没有提及LNP本身的可以作为佐剂的效果
【在 y******m 的大作中提到】
: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32164372/ ;这是其中之一，还有很多，有兴趣自
: 己搜
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S*********s
发帖数: 1963 | 25 这个绝对不可能：“第一针是LNP，第二针才是mRNA” 。两针都必须是带来抗原反应，
单纯LNP带不来抗原反应，所以第一针百分百肯定是mRNA。
【在 y******m 的大作中提到】
: 在流感mRNA疫苗研究中，LNP能增强疫苗近乎一倍的免疫原性，所以从这个意义上来说
: 它是免疫佐剂，可以去搜搜看看，应该二针疫苗，第一针是LNP，第二针才是mRNA,所以
: 英国免疫疫苗对照设计会有水加其它疫苗
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S*********s
发帖数: 1963 | 26 LNP能增强疫苗近乎一倍的免疫原性”是跟谁对比的增强一倍？跟没有LNP对比？没有
LNP的mRNA的话，那mRNA的递送效果差，导致免疫原性差，那不是LNP激活免疫的“佐剂
”作用，而是LNP的递送作用起效果。
【在 y******m 的大作中提到】
: 在流感mRNA疫苗研究中，LNP能增强疫苗近乎一倍的免疫原性，所以从这个意义上来说
: 它是免疫佐剂，可以去搜搜看看，应该二针疫苗，第一针是LNP，第二针才是mRNA,所以
: 英国免疫疫苗对照设计会有水加其它疫苗
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y******m
发帖数: 143 | 27
Figure3; 另外看这篇https://res.mdpi.com/d_attachment/vaccines/vaccines-08-
00433/article_deploy/vaccines-08-00433-v2.pdf；类似的研究在其它疫苗中有广泛
报道，但是这些疫苗大部分在一期临床
【在 d***n 的大作中提到】
: 从abstract看，这个paper比较的是LNP和LNP-man作为delivery vector的免疫效果，并
: 没有提及LNP本身的可以作为佐剂的效果
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y******m
发帖数: 143 | 28
这是我根据他们设置对照做的一个猜测
【在 S*********s 的大作中提到】
: 这个绝对不可能：“第一针是LNP，第二针才是mRNA” 。两针都必须是带来抗原反应，
: 单纯LNP带不来抗原反应，所以第一针百分百肯定是mRNA。
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