n**e
发帖数: 2026 | 1 《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
-1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
（附图）。
从最根本的原理出发，恶性肿瘤 ，是自身组织细胞的一部分。只是它们停留在幼稚细
胞阶段，不能发育成熟成为具有正常功能的细胞。而且会如同正常的幼稚细胞一样自我
复制而不会因为自身的成熟而停止。所以大多数恶性肿瘤细胞与处于同阶段的正常幼稚
细胞相比，并不存在显著的表型变化。除了少数具有典型染色体畸变的恶性肿瘤，比如
费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病。即使如此，这些在数量上剧烈扩增的慢性粒细
胞性白血病细胞甚至依然保有正常粒细胞的功能。
2014年本庶佑教授（（Honjo Tasuku））在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首
次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，说到PD-1基因是当时他的一名研究生
Dr. Yasumasa Ishida发现的，起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直
到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向
。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（
nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。
PD-1抗体治疗肿瘤的神话是从PD-1配体开始的。Tasuku教授说2002年发现PD-L1表达于
多个肿瘤，慢慢就演化成恶性肿瘤细胞表达大量PD-1配体。通过与PD-1结合导致T杀伤
细胞失活从而实现肿瘤的免疫逃避。
但是Tasuku教授并没有告诉人们真相的另一面。肿瘤细胞表达PD-1配体是真的。但是表
达PD-1配体的不仅仅是肿瘤细胞。PD-1配体实际上是优先表达在增殖活跃的组织的幼稚
细胞上。
从组织水平上看，PD-1L在以成熟终末细胞为主的脑组织表达极低。而需要细胞活跃更
新的组织如呼吸道，消化道，骨髓，胎盘都有丰富表达（附件1）。更有说服力的是在
同一种组织比较幼稚与成熟细胞。这恰巧就是PD-1配体单克隆抗体首次成功制备之后完
成的第一个工作。作者在细胞发育分期比较明确的淋巴造血组织证实，PD-1L大量表达
在幼稚细胞丰富的中枢免疫器官胸腺和骨髓，而很少表达在外周免疫器官如脾脏和淋巴
结。特别值得注意的是，PD-1L表达在还没有出现细胞系标志而具备干细胞标志的造血
干细胞上（附件2）。此外，研究人员观察了不同肿瘤的PD-1L表达，对比非小细胞肺癌
，肾癌和黑色素瘤，发现非小细胞肺癌表达量最大，黑色素瘤最低。这也符合PD-1L表
达在幼稚细胞的规律（附件3）。
作为一种治疗恶性肿瘤的靶子，可以是一个细胞表面标志，可以是某种因子受体，也可
以是肿瘤细独有的某种生物行为。一个先决条件就是正常细胞和恶性肿瘤之间在这个靶
子的问题必须具有显著差异。有人研究发现，肝癌细胞与其周围的肝脏正常细胞PD-1L
表达有显著差异。这没问题。这是因为肝癌细胞是幼稚细胞，正常肝细胞是成熟终末细
胞。但是如果就此得出结论说PD-1抗体治疗肝癌不会损害肝脏就有问题了。如果用PD-1
抗体阻断淋巴细胞PD-1，受到T细胞攻击的不仅仅是肝癌细胞，还自然包括全身各种组
织中的干细胞祖细胞和原始幼稚细胞。从这个意义上看，PD-1抗体治疗在正常细胞与肿
瘤细胞之间完全没有选择性。
与CTLA-4抗体治疗一样，所谓解除免疫检查点激活抗肿瘤免疫不过是人工制造某种程度
的自身免疫性疾病让肿瘤细胞同时遭受一定程度的免疫打击。尼罗河在上一篇文章中已
经指出，CTLA-1抗体治疗并没有阻止肿瘤的进程。治疗组生存率下降的斜率与安慰剂基
本没有差别。只不过是将肿瘤复发推迟了一段时间。PD-1抗体治疗如果能改变肿瘤病人
的命运那可真的是一个神话。
附件1：
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000120217-CD274/tissue
附件2：
Differential expression of PD-L1 and PD-L2, ligands for an inhibitory
receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietic tissues.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12161284
附件3：
PD-L1 Studies Across Tumor Types, Its Differential Expression and Predictive
Value in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2017/05/19/1078-0432.CCR-16-3146.full.pdf |
n**e
发帖数: 2026 | 2
PD
【在 n**e 的大作中提到】
: 《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
: 的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
: -1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
: 真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
: PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
: programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
: 增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
: 胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
: 胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
: ，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
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m********o
发帖数: 59 | 3 name ONE drug that has no side effect...
PD
【在 n**e 的大作中提到】
: 《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
: 的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
: -1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
: 真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
: PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
: programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
: 增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
: 胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
: 胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
: ，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
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n**e
发帖数: 2026 | 4 很显然你完全没有理解我的文章。重点不是副作用。
【在 m********o 的大作中提到】
: name ONE drug that has no side effect...
:
: PD
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I********y
发帖数: 17 | 5 Nile的见解是深刻的，Allison的成名之作看到Treg depletion，至于Treg为啥
depletion，Allison的后续文章一直闪烁其词。CTLA4的功能是啥一直都在debate，并
没有clear的pathway说CTLA4的function。但是基于CTLA4的生物物理的研究CTLA4其中
一个功能指明了途径。我们都知道CD28是T cell的co-stimulator。CD28的ligand是B7
family protein。CD28细胞内结构域含有ITAM region能被kinase磷酸化并激活下游分
子最终激活整个T细胞。CTLA4本身细胞内结构域并没有ITAM，ITIM or ITSM，这也是
CTLA4功能一直处于不明朗状态的原因。但是CTLA4细胞外结构域和B7 family protein
的亲和力是CD28的10倍。CTLA4就好像是B7的blocking protein，阻断B7-CD28互作。静
息状态下的T细胞是不表达CTLA4的，一旦激活就会高表达CTLA4。可以说CTLA4几乎可以
算是一个T cell activation的marker，除了一种细胞，Treg。Treg在静息状态下就高
表达CTLA4。表达量远高于被激活的conventional CD4 or CD8 T cell。所以当打入
CTLA4 blocking antibody，Treg就像海绵一样吸走了大部分CTLA4 blocking antibody
结果导致ATCC，Treg被deplete，这就是为什么CTLA4的毒副作用远高于PD1 blocking
antibody。最近一个有趣的实验见解证实了CTLA4 blocking antibody的功能，作者使
用没有Fc的nano body block了CTLA4，并不能抑制肿瘤生长，也没有Treg depletion。
因为ATCC作用需要antibody 的 Fc domain，所以即使nano body能block CTLA4-B7互作
也于事无补。
Allison最强的操作就是把CTLA4和PD1牢牢捆绑，制造了immune checkpoint这个不知所
云的term来混淆视听。然，诺奖已到手，其他人说的再多也被解读为嫉妒。gege思密达
。。 |
m*********9
发帖数: 56 | 6 你真懂生物吗？
PD
【在 n**e 的大作中提到】
: 《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
: 的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
: -1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
: 真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
: PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
: programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
: 增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
: 胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
: 胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
: ，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
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n**e
发帖数: 2026 | 7 谢谢免疫网友对CTLA-4的深度解析。
B7
protein
【在 I********y 的大作中提到】
: Nile的见解是深刻的，Allison的成名之作看到Treg depletion，至于Treg为啥
: depletion，Allison的后续文章一直闪烁其词。CTLA4的功能是啥一直都在debate，并
: 没有clear的pathway说CTLA4的function。但是基于CTLA4的生物物理的研究CTLA4其中
: 一个功能指明了途径。我们都知道CD28是T cell的co-stimulator。CD28的ligand是B7
: family protein。CD28细胞内结构域含有ITAM region能被kinase磷酸化并激活下游分
: 子最终激活整个T细胞。CTLA4本身细胞内结构域并没有ITAM，ITIM or ITSM，这也是
: CTLA4功能一直处于不明朗状态的原因。但是CTLA4细胞外结构域和B7 family protein
: 的亲和力是CD28的10倍。CTLA4就好像是B7的blocking protein，阻断B7-CD28互作。静
: 息状态下的T细胞是不表达CTLA4的，一旦激活就会高表达CTLA4。可以说CTLA4几乎可以
: 算是一个T cell activation的marker，除了一种细胞，Treg。Treg在静息状态下就高
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n**e
发帖数: 2026 | 8 你的问题就证明你不懂生物，更不懂医学。
要你针对本文论点论据作出具体反驳要求太高了。
【在 m*********9 的大作中提到】
: 你真懂生物吗？
:
: PD
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N******n
发帖数: 3003 | 9 What ATCC stand for?
Acitavated T cell ....
B7
protein
【在 I********y 的大作中提到】
: Nile的见解是深刻的，Allison的成名之作看到Treg depletion，至于Treg为啥
: depletion，Allison的后续文章一直闪烁其词。CTLA4的功能是啥一直都在debate，并
: 没有clear的pathway说CTLA4的function。但是基于CTLA4的生物物理的研究CTLA4其中
: 一个功能指明了途径。我们都知道CD28是T cell的co-stimulator。CD28的ligand是B7
: family protein。CD28细胞内结构域含有ITAM region能被kinase磷酸化并激活下游分
: 子最终激活整个T细胞。CTLA4本身细胞内结构域并没有ITAM，ITIM or ITSM，这也是
: CTLA4功能一直处于不明朗状态的原因。但是CTLA4细胞外结构域和B7 family protein
: 的亲和力是CD28的10倍。CTLA4就好像是B7的blocking protein，阻断B7-CD28互作。静
: 息状态下的T细胞是不表达CTLA4的，一旦激活就会高表达CTLA4。可以说CTLA4几乎可以
: 算是一个T cell activation的marker，除了一种细胞，Treg。Treg在静息状态下就高
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m********o
发帖数: 59 | 10 他要讲的应该是ADCC。那一段应该是从文献里很生硬的翻译出来的。CTLA4去除Treg的
机制是很清楚的，Allison当然更favor的是Ipilimumab是通过blocking ligands的MOA
而不是Treg depletion。但是不可否认Treg depletion是这个drug起作用的一个很重要
的机制。
可惜目前专门deplete Treg的很多药如CD25 Ab都失败了，不然发现Treg的几个大牛可
以再得一个诺贝尔奖，不过还有时间还是有希望的。
【在 N******n 的大作中提到】
: What ATCC stand for?
: Acitavated T cell ....
:
: B7
: protein
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m*********9
发帖数: 56 | 11 Allison得诺奖的原因是他是第一个提出了免疫治疗癌症的！很多人之前对此持怀疑态
度。
你的问题是想用你认为你知道的机理来解释未知的机理。生物是极其复杂的，你认为你
知道的机理可能是错误的机理。
用PD_L1的表达来做PD-1治疗标准不可靠，用TMB做治疗标准也不可靠。这里面有很多不
知道的机理。但是免疫治疗癌症是一个正确方向。包括CAR-T实际也是免疫治疗癌症，
但他为什么对固体瘤效果不好呢？即使CAR-T也对相当一部分液体瘤效果不好，又为什
么？
至于说效果，单独用药对20%的病人非常有效。但80%的人无效。这20%的人可能会有后
发癌症，产生像那80%病人的癌症。这时候免疫疗法就不起作用了。但这80%的病人为什
么反应不好哪？用化疗加PD-1治疗显然能大大提高治疗效果，但真正的机理是什么呢？
【在 n**e 的大作中提到】
: 你的问题就证明你不懂生物，更不懂医学。
: 要你针对本文论点论据作出具体反驳要求太高了。
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c********e
发帖数: 598 | 12
MOA
Clin Cancer Res. 2018 Jul 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0762. [Epub
ahead of print]
Anti-CTLA-4 Immunotherapy Does Not Deplete FOXP3+ Regulatory T Cells (Tregs)
in Human Cancers.
【在 m********o 的大作中提到】
: 他要讲的应该是ADCC。那一段应该是从文献里很生硬的翻译出来的。CTLA4去除Treg的
: 机制是很清楚的，Allison当然更favor的是Ipilimumab是通过blocking ligands的MOA
: 而不是Treg depletion。但是不可否认Treg depletion是这个drug起作用的一个很重要
: 的机制。
: 可惜目前专门deplete Treg的很多药如CD25 Ab都失败了，不然发现Treg的几个大牛可
: 以再得一个诺贝尔奖，不过还有时间还是有希望的。
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m********o
发帖数: 59 | 13 Allison老婆的文章，你大概就知道会讲什么。附一篇别人写的comment还有一些相反的
文章，有兴趣可以看看
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2509
Lost in Translation: Deciphering the mechanism of action of anti-human CTLA-
4
http://doi.org/10.1073/pnas.1417320112
pilimumab-dependent cell-mediated cytotoxicity of regulatory T cells ex vivo
by nonclassical monocytes in melanoma patients
http://doi:10.1038/s41422-018-0011-0
A reappraisal of CTLA-4 checkpoint blockade in cancer immunotherapy
doi:10.1111/nyas.13625
Regulatory T cells in cancer immunotherapy
http://abstracts.ncri.org.uk/abstract/fc-mediated-depletion-of-tregs-via-ipilimumab-dependent-adcc-in-advanced-melanoma-patients-2/
Tregs)
【在 c********e 的大作中提到】
:
: MOA
: Clin Cancer Res. 2018 Jul 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0762. [Epub
: ahead of print]
: Anti-CTLA-4 Immunotherapy Does Not Deplete FOXP3+ Regulatory T Cells (Tregs)
: in Human Cancers.
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a****i
发帖数: 4783 | 14 也就是说PD-1或者PD-L1免疫治疗其实就是另外一类化疗，杀灭所有幼稚状态的细胞。
但是我觉得区别是这样的，化疗放射疗法一般是杀灭正在分裂的细胞，而PD1或者PDL1
抗体杀灭的是未分化或者去分化的细胞，因此可能副作用少一些？
PD
【在 n**e 的大作中提到】
: 《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
: 的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
: -1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
: 真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
: PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
: programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
: 增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
: 胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
: 胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
: ，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
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B*******6
发帖数: 2 | 15 果然等到尼罗河对PD-1/PD-1L的文章！該文很清楚全面揭示PD-1L: PD-1L 不是唯一的
表達在癌細胞表面。看來我印象中“PD-L1的抑制劑是特异性攻击癌细胞”是站不住脚
了。
纵观研發CTLA-4和PD-1L的抑制劑臨床効果，这些免疫疗法对于实体（如腦瘤）和 体表
层（如黑色素瘤）的肿瘤疗効远好于对其他肿瘤癌症。这应归功于对此可易于局部患疾
附近施药（注射）。这实质是人工机械性提高特异性攻击癌细胞。这也与“肿瘤免疫疗
法之父” ，William B。 Coley 最初意外的发現免疫疗法临床病例同宗类似：癌症病
人手术后患处酿脓链球菌感染，癌症缓解（ Coley, William (1893). "The treatment
of malignant tumors by repeated innoculations of erysipelas: with a report
of ten original cases". American Journal of the Medical Sciences (10): 487–
511.）。但是当CTLA-4和PD-1L的抑制劑用于体內部和瀰漫性肿瘤， 通过静脉和全身血
液流通施藥，其非特异性所产生的毒付作用就会显而易见。这是从临床效果后推也基本
与尼罗河对CTLA-4和PD-1/PD-1L从細胞水平导出结论吻合。 |
m********o
发帖数: 59 | 16 PDL1不是唯一表达在肿瘤细胞表面上这个早就已经知道了，即使尼罗河这个民科不写的
话其他的文献早就一大堆了。
但这个不妨碍PDL1抑制免疫系统协助肿瘤逃逸的机制，现在还有一个比较新的观点是表
达在肿瘤组织myeloid细胞上的PDL1对PDx抗体药起作用也很重要。
treatment
report
【在 B*******6 的大作中提到】
: 果然等到尼罗河对PD-1/PD-1L的文章！該文很清楚全面揭示PD-1L: PD-1L 不是唯一的
: 表達在癌細胞表面。看來我印象中“PD-L1的抑制劑是特异性攻击癌细胞”是站不住脚
: 了。
: 纵观研發CTLA-4和PD-1L的抑制劑臨床効果，这些免疫疗法对于实体（如腦瘤）和 体表
: 层（如黑色素瘤）的肿瘤疗効远好于对其他肿瘤癌症。这应归功于对此可易于局部患疾
: 附近施药（注射）。这实质是人工机械性提高特异性攻击癌细胞。这也与“肿瘤免疫疗
: 法之父” ，William B。 Coley 最初意外的发現免疫疗法临床病例同宗类似：癌症病
: 人手术后患处酿脓链球菌感染，癌症缓解（ Coley, William (1893). "The treatment
: of malignant tumors by repeated innoculations of erysipelas: with a report
: of ten original cases". American Journal of the Medical Sciences (10): 487–
|
c********e
发帖数: 598 | 17
CTLA-
vivo
反方部分文章以前我贴过，Allison得奖也是过去的事了，没必要太纠缠了。今后更多
的临床数据
就会说明问题。我的两分钱：还是要找到提高肿瘤特异性免疫的方法。
【在 m********o 的大作中提到】
: Allison老婆的文章，你大概就知道会讲什么。附一篇别人写的comment还有一些相反的
: 文章，有兴趣可以看看
: DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2509
: Lost in Translation: Deciphering the mechanism of action of anti-human CTLA-
: 4
: http://doi.org/10.1073/pnas.1417320112
: pilimumab-dependent cell-mediated cytotoxicity of regulatory T cells ex vivo
: by nonclassical monocytes in melanoma patients
: http://doi:10.1038/s41422-018-0011-0
: A reappraisal of CTLA-4 checkpoint blockade in cancer immunotherapy
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i*******e
发帖数: 62 | 18 看了以上所有发言，感觉没有一个是真正的免疫学领域。
楼主提出的论据忽视了免疫学中的最基本的感念，T细胞免疫杀伤的抗原特异性。
阻断PD-1/PD-L1（或者CTLA-4/B7)的抑制信号会增强T细胞的活性，但是根据经典的免
疫学原理，T效应细胞需要识别特异的抗原才能发挥其杀伤活性。肿瘤免疫学的一个最
重要的基础概念就是肿瘤细胞不同于正常细胞，具有免疫细胞可以特异识别的肿瘤抗原
。因此，经PD-1/CTLA-4阻断并活化的T效应细胞会特异性识别肿瘤细胞并杀伤，而不会
非特异性杀伤正常细胞。这也是为什么肿瘤免疫治疗的副作用要明显小于放化疗法。
至于为什么会出现非特异性的毒副作用，机制很复杂。按照免疫学原理，可以识别自身
正常组织抗原的淋巴细胞在骨髓和胸腺发育中就会被阴性选择，要么凋亡要么处于
anergy状态。但是可以肯定的是人体仍会产生自身反应性T/B细胞，要不然就不会有自
身免疫病了。但是，PD-1/CTLA-4的阻断疗法对于自身免疫的影响，研究还是非常有限
，但至少不会有很强的自身免疫激活，否则不会通过FDA的批准。
目前根据基础研究和临床数据，如何提高肿瘤特异性抗原识别才是肿瘤免疫治疗的最大
难点。肿瘤细胞最本质的生物学特性就是突变。当免疫细胞刚建立对一种抗原的特异识
别，肿瘤已经突变。这也是为什么免疫治疗可以延缓肿瘤发生，但却无法根治。另外，
对一些类型的肿瘤，肿瘤特异性抗原表达很低，或者不依赖于PD-1/CTLA-4而是通过抑
制性细胞因子来创造免疫抑制微环境，这样基于PD-1/CTLA-4的疗法基本没用。 |
c********e
发帖数: 598 | 19
你讲的都是废话，从医学免疫学批发的吧。
不搞最大难点搞啥呀？
【在 i*******e 的大作中提到】
: 看了以上所有发言，感觉没有一个是真正的免疫学领域。
: 楼主提出的论据忽视了免疫学中的最基本的感念，T细胞免疫杀伤的抗原特异性。
: 阻断PD-1/PD-L1（或者CTLA-4/B7)的抑制信号会增强T细胞的活性，但是根据经典的免
: 疫学原理，T效应细胞需要识别特异的抗原才能发挥其杀伤活性。肿瘤免疫学的一个最
: 重要的基础概念就是肿瘤细胞不同于正常细胞，具有免疫细胞可以特异识别的肿瘤抗原
: 。因此，经PD-1/CTLA-4阻断并活化的T效应细胞会特异性识别肿瘤细胞并杀伤，而不会
: 非特异性杀伤正常细胞。这也是为什么肿瘤免疫治疗的副作用要明显小于放化疗法。
: 至于为什么会出现非特异性的毒副作用，机制很复杂。按照免疫学原理，可以识别自身
: 正常组织抗原的淋巴细胞在骨髓和胸腺发育中就会被阴性选择，要么凋亡要么处于
: anergy状态。但是可以肯定的是人体仍会产生自身反应性T/B细胞，要不然就不会有自
|
i*******e
发帖数: 62 | 20 你说的对也不对。我确实是从免疫学“批发的”基本概念，因为楼上很多发言都忽视了
T细胞免疫反应的抗原特异性这一基本理论，得出了很多似是而非的结论。至于是不是
废话，相信大家自有判断。
你所说的“最大难点不搞搞什么”是什么意思？immune checkpoint 疗法和抗原特异性
没毛关系吧？！
: 你讲的都是废话，从医学免疫学批发的吧。
: 不搞最大难点搞啥呀？
【在 c********e 的大作中提到】
:
: 你讲的都是废话，从医学免疫学批发的吧。
: 不搞最大难点搞啥呀？
|
r**********x
发帖数: 68 | 21 幸福的家庭总是相似的,而不幸的家庭却各有各的不幸。
正常的细胞都具有相似性，癌细胞就成了区别正常细胞的各种形式，所以很难找到癌细
胞区别与正常细胞的特异性表达物。类似于汽车，正常的汽车，各种零部件都正常，而
坏的汽车，有可能任何零部件出了问题，或者轮胎坏了，或者水箱坏了，或者方向盘坏
了，总之没有一个统一的标准能够将坏的汽车从正常的汽车集合中抽离出来。这样的逻
辑在癌细胞中也是一样的。
免疫治疗的PD-1，也只能靶向一类癌症标记物，所以会出现两种情况，没有标志物的癌
细胞可能不受影响，所以有效性差一些；另外一种情况是正常细胞也有这种标志物，所
以通杀一切，产生副作用。
从科学逻辑上说，不管靶向药物还是免疫治疗药物，都会出现以上两种情况，也就是说
不可能是最终的癌症治疗思路。 |
