o*******a
发帖数: 242 | 1 北医周德敏/张礼和课题组在病毒疫苗领域取得重大突破
12月2日，国际顶级期刊《Science》发表了北京大学周德敏/张礼和课题组的突破性研
究进展，题为“Generation of Influenza A Viruses as Live but Replication-
Incompetent Virus Vaccines”。鉴于该成果在预防和治疗病毒性传染病方面的重大医
学价值和社会意义，全球最大的科技新闻工作站SciPak将该发现作为亮点，于美国东部
时间12月1日下午2：00向全球媒体发布。随即新华社、纽约时报、华尔街日报、加拿大
广播公司和香港南华早报等媒体相继跟进，对这一重大发现进行了专题报道。Nature杂
志也对此突破性进展给与了高度评价，认为周德敏及其北京大学同仁们建立的方法将被
广泛用来制备更高效的病毒疫苗。
流感、艾滋病、SARS和埃博拉出血热等致命性传染病及其周期性爆发，时刻危害着
人类健康和社会稳定，其幕后黑手是结构多样、功能复杂且变异快速的病毒，而疫苗是
预防病毒感染的有效手段。当前临床使用的疫苗或因病毒灭活致免疫原性和安全性差，
或因制备工艺复杂而不通用，或因病毒突变致免疫逃逸失效，从而使人们往往谈病毒色
变。周德敏/张礼和课题组在国家创新药物专项、基金委和国家973计划的支持下，以流
感病毒为模型，发明了人工控制病毒复制从而将病毒直接转化为疫苗的技术，即在保留
病毒完整结构和感染力的情况下，仅突变病毒基因组的一个三联码，使流感病毒由致命
性传染源变为了预防性疫苗，再突变三个以上三联码，病毒由预防性疫苗变为治疗病毒
感染的药物,并且随着三联码数目的增加而药效增强。这一“四两拨千斤”技术不仅使
疫苗研发不再复杂，而且摆脱了对病毒生物学知识获得的依赖，并适用于几乎所有病毒
。这一发现颠覆了病毒疫苗研发的理念，成就了活病毒疫苗的重大突破。
周德敏教授和张礼和院士来自于北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验
室，五年直博生司龙龙和徐欢为该论文的共同第一作者。
Si L., Xu H., Zhou X., Zhang Z., Tian Z., Zhang B., Niu Z., Yao T., Wang
Y., Li S., Zhang C., Fu G., Xiao S., Xia Q., Zhang L., and Zhou D*. Science
, Dec 2, 2016, aah5869. | o*******a
发帖数: 242 | 2 http://science.sciencemag.org/content/354/6316/1170
Abstract
The conversion of life-threatening viruses into live but avirulent vaccines
represents a revolution in vaccinology. In a proof-of-principle study, we
expanded the genetic code of the genome of influenza A virus via a
transgenic cell line containing orthogonal translation machinery. This
generated premature termination codon (PTC)–harboring viruses that exerted
full infectivity but were replication-incompetent in conventional cells.
Genome-wide optimization of the sites for incorporation of multiple PTCs
resulted in highly reproductive and genetically stable progeny viruses in
transgenic cells. In mouse, ferret, and guinea pig models, vaccination with
PTC viruses elicited robust humoral, mucosal, and T cell–mediated immunity
against antigenically distinct influenza viruses and even neutralized
existing infecting strains. The methods presented here may become a general
approach for generating live virus vaccines that can be adapted to almost
any virus. | a****c
发帖数: 339 | | r**********x
发帖数: 68 | 4 文章思路很简单，但是没有看懂通过什么方法促使病毒突变，这种突变和减活病毒最主
要区别是什么？ | C******y
发帖数: 3249 | 5 肯定是比CRISPR还要尖端的方法吧，不然不会发Science，不过是否造假还要时间验证
，这次跟着起哄的一个也没有
【在 r**********x 的大作中提到】
: 文章思路很简单，但是没有看懂通过什么方法促使病毒突变，这种突变和减活病毒最主
: 要区别是什么？
| v********e
发帖数: 1597 | 6 想法比较新颖，但是这个方法的缺陷在于RNA病毒突变太快，这种策略不能保证不发生
回复突变，而且，作为基因组为8个片段的RNA病毒，在实施免疫的过程中，如果人或动
物已经存在感染，这种缺陷病毒会轻而易举的从已感染禽流感病毒中获得所需的基因片
段，重新变成一种完全的病毒 | d**p
发帖数: 149 | 7 The idea is not original.
When I was interviewed with a New York start up Codagenix , I read several
their publications.
http://www.codagenix.com/technology/
The first important publication is on Science on 2008:
Coleman JR, Papamichail D, Skiena S, Futcher B, Wimmer E, Mueller S. Virus
attenuation by genome-scale changes in codon pair bias. Science 2008. 320(
5884):1784-1787. PMID: 18583614
【在 v********e 的大作中提到】
: 想法比较新颖，但是这个方法的缺陷在于RNA病毒突变太快，这种策略不能保证不发生
: 回复突变，而且，作为基因组为8个片段的RNA病毒，在实施免疫的过程中，如果人或动
: 物已经存在感染，这种缺陷病毒会轻而易举的从已感染禽流感病毒中获得所需的基因片
: 段，重新变成一种完全的病毒
| r**********x
发帖数: 68 | 8 我对周德敏课题组在science上所发文章的看法
12月2日，国际顶级期刊《Science》发表了北京大学周德敏/张礼和课题组的突破性研
究进展，题为“Generation of Influenza A Viruses as Livebut Replication-
IncompetentVirus Vaccines”。鉴于该成果在预防和治疗病毒性传染病方面的重大医
学价值和社会意义，全球最大的科技新闻工作站SciPak将该发现作为亮点，于美国东部
时间12月1日下午2：00向全球媒体发布。随即新华社、纽约时报、华尔街日报、加拿大
广播公司和香港南华早报等媒体相继跟进，对这一重大发现进行了专题报道。Nature杂
志也对此突破性进展给与了高度评价，认为周德敏及其北京大学同仁们建立的方法将被
广泛用来制备更高效的病毒疫苗。
文章大大意是：作者发明了一种可以限制病毒在体内复制但不至于灭活病毒的方法。估
计类似细菌的基因编辑，通过操作病毒基因让其失去某些片段使其不具有复制能力。正
因为不能复制所有接种到身体内就不会导致严重的病毒感染，但是因为是活病毒所以可
以携带很多的特异性抗原能够引发免疫系统释放抗体从而杀死以后的同源病毒，起到疫
苗的作用。过去疫苗方法要么是灭活病毒，要么是减毒病毒，前者通过射线，甲醛等方
法灭活，后者通过某些方法对病毒复制能力进行限制。准确的说周德敏他们的方法也是
减毒病毒疫苗，只不过他们的技术可能是他们的疫苗产生的抗原比灭活病毒多，而进入
体内的安全性比一般减毒病毒疫苗要好。通过射线，甲醛等方法灭活病毒制造疫苗很可
能会破坏抗原结构，导致形成的疫苗携带的抗原信息较少，而且不同的灭活方式生产的
疫苗所携带抗原并引起机体保护能力有所不同。有研究认为，同是灭活，用过氧化氢（
0.01%-3%）灭活的病毒要比其他灭活（甲醛，冷冻，加热）方式其疫苗保护效率要高（
有兴趣的可以参考https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3506259/）。
然后，周德敏他们验证了他们制造的疫苗的安全性很高（多个剂量注入到动物体内没有
带来严重副作用），同时疫苗对于机体的保护能力也较一般灭活疫苗和减毒疫苗要高。
其中还有一个特别的地方是他们的疫苗对于异种病毒（比如不同的禽流感病毒）也有保
护能力。
这篇文章的创新点在于能够安全及时的生产一种疫苗正对当前流行的病毒感染。比如再
来一次萨斯病毒大流行，周教授就可以马上分离这样的病毒使用他们的方法进行减毒处
理，马上就可以疫苗生产。当然，这个前提是确实能够大规模生产应对当即发生大的病
毒传染，其次使用他们的方法制造的病毒安全性要反复验证和确保。以后如果这种方法
得以验证，那么像Ebola，宅卡病毒都可以轻松面对。
说到Ebola病毒，其实在周教授之前，已经有一组研究小组以相同的思路开发出了Ebola
病毒疫苗，他们先后发表文章：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC2234103/，A. Marzi, P. Halfmann, L. Hill-Batorski, F. Feldmann, W. L.
Shupert,G. Neumann, H. Feldmann, Y. Kawaoka, An Ebola whole-virus vaccine is
protectivein nonhuman primates. Science 348, 439–442 (2015). doi:10.1126/
science.aaa4919。前一篇文章发表在PNAS上，相对于周教授文章前半部分，后一篇文
章发表在science上，相对于周教授文章的后半部分。高ebola病毒疫苗的这伙人应该更
有创新型，他们工作可能比较辛苦，最后完全验证的文章是时隔多年才在science上发
表。在这片science文章中，我主要到了一个细节和我一直思考的方法很相似，那就是
他们也用他们的方法和灭活病毒疫苗对比，方向如果用过氧化氢灭活ebola病毒制造疫
苗要比用放射线灭活病毒制造疫苗其保护效率更高。特别是用过氧化氢灭活病毒制造的
疫苗比他们特有的减毒疫苗有一样或更少的副作用，而具有相同的免疫保护效力。
疫苗对于急性传染的病毒有很好的效果和价值，但是对于已经感染慢性病毒的病人来说
，效果大打折扣。
在周教授的文章基础上，在结合Ebola病毒的文章，我提出一种新的疫苗制造方法，我
们知道ROS（比如过氧化氢）可以杀死任何微生物，当外源补充ROS于病毒感染者体内病
毒集中的地方，可以分解病毒，就有很高的概率产生抗原，从而引起相应抗体杀死该病
毒。比他们的思路还要简单，而且是直接治疗疾病而非疫苗预防。ROS杀死病毒或细菌
产生抗原的文献很多，有很多试验是通过体外用过氧化氢来处理病毒制造疫苗的，我直
接用在体内，不增加副作用的情况下可能获得治疗效果。
区别与传统疫苗的思路，我的思路是使用较高浓度的ROS直接向已经感染病毒的病人体
内注射，ROS可以在病毒集中的地方杀死病毒，灭活病毒，重要的是能够产生抗原，吸
引免疫系统的攻击。一般慢性病毒感染之所以长期存在是因为免疫系统识别系统无法识
别导致的病毒耐受。使用我的思路既可以灭活一部分病毒，有可能向免疫系统贡献新的
抗原，最终促使免疫系统杀死全部病毒。
有些人可能怀疑这种方法：1高浓度ROS注射有没有副作用？因为身体本身就有ROS，所
以额外补充ROS不会造成长期毒性，而且ROS的氧化性强，半衰期会很短，在接触病毒的
几分钟之内就失去能力，所以安全性问题不大；2、疫苗是病毒感染之前接种的，这种
体内直接注射ROS的方法是病毒感染之后，恐怕不行？在cell上的文章可以证明，疫苗
在病毒感染后3天同样可以起到清除病毒的作用（Cross-eutralizing and Protective
Human Antibody Specificities to Poxvirus Infections http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.049）。
当然对于这一重大创新思路，肯定我有考虑不周的地方，但是相比于传统疫苗思路，我
这种思路是可以应用于治疗丙肝，乙肝等慢性病毒感染的疾病。值得追求。 | o*******a
发帖数: 242 | 9 it appears different, zhou et al., used a transgenic cell line to screen the
best virus they want.
the method appears very effective and "simple", and can be used to make
vaccine of any kind virus. | l********a
发帖数: 61 | 10 直接做点突变啊，这种病毒没法自我复制，因为正常细胞里没有uaa，suppressor tRNA
，orthogonal aminoacyl tRNA synthetase
【在 r**********x 的大作中提到】
: 文章思路很简单，但是没有看懂通过什么方法促使病毒突变，这种突变和减活病毒最主
: 要区别是什么？
|
|
