真正的抗新冠特效药来了！疫情结束还远吗？ - Military版

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Military版 - 真正的抗新冠特效药来了！疫情结束还远吗？

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在新冠疫情出现近两年之后，抗新冠病毒的口服药物开始进入收获期。11月4日，美国
药企默克宣布其小分子药物Molnupiravir获得英国药监局批准上市，成为全球第一款获
批用于治疗成人轻度至中度新冠感染的口服药物。
仅一天之后，美国辉瑞制药披露其研发的新冠口服药Paxlovid临床试验结果，在出现症
状早期服用，该药可降低新冠患者89%的住院或者死亡风险，消息一出，市场上新冠疫
苗、中和抗体、检测相关板块的股票应声下跌。
辉瑞新冠口服药试验结果发表后，一位药物研发领域的科学家在《科学》网站上写道：
在我们抗击新冠病毒的路上，又出现了一个转折点——我们已经有了疫苗，现在又有了
在疾病发生早期可以服用的药物，想想，有多少传染病能拥有这么多武器！
新冠治疗新利器
在新冠大流行持续近两年之后，医生们发现，他们手上的武器依然不多：治疗新冠的药
物要么并不直接对付新冠病毒、说不清楚疗效；要么需要注射给药，只能在医疗机构使
用。而占感染者绝大多数的、无需住院的轻症、中症感染者，并没有便捷、便宜、易得
的口服药。
《自然》杂志写道，起初，这方面的探索主要集中在已有的“老药”中搜寻，找到最有
效的一款是地塞米松。它将使用呼吸机的重症患者的死亡风险降低了三分之一。地塞米
松是一种旨在抑制病情最严重人群过度炎症反应的类固醇药物，并未获批用于新冠，但
它被广泛用于治疗病情最严重的新冠患者。
纽兰生物创始人王浩然曾在国际药企诺华担任科学家，他告诉《中国新闻周刊》，类似
地塞米松，羟氯喹、法莫替丁等“老药新用”很多都被证实有一些作用，也用在临床治
疗中，但只对某些患者表现出较好疗效，且因毒性较大或机制不清，都不能算作特效药。
还有一些制药公司和研究团队盘点自己“库存”中可能对新冠病毒有用的化合物，这些
虽然并非为新冠而设计，但至少在机制上可以说得通。到目前为止，这类药物中目前获
得美国FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韦，它需要注射使用。在Ⅲ期临床试验中
，研究人员发现，与安慰剂相比，瑞德西韦可将住院患者的总体恢复时间缩短了5天。
美国现在大约有一半的新冠住院患者接受瑞德西韦治疗。但有医生说，不管患者是否接
受该治疗，临床中他们往往恢复得很慢。
很快，医生们的“工具箱”里将有两款专为新冠研发的药物：橙色的Molnupiravir，以
及红黑色、印着“COVID-19”字样的Paxlovid，二者均为胶囊，在适应症和疗程上很相
似。
10月1日，默克公司宣布，其在研的口服抗新冠病毒药物Molnupiravir （中文译名“莫
努匹韦”）Ⅲ期临床试验中期数据乐观。该试验纳入了775例受试者，入组条件包括轻
度至中度新冠肺炎患者，入组时症状发作不超过5天，且都伴有至少一项疾病结局不佳
相关的风险因素，比如年龄、肥胖、糖尿病、心脏疾病。
中期结果显示，莫努匹韦将患者的住院风险或死亡风险降低 50%。在随机分组后的第29
天，接受莫努匹韦治疗患者的住院死亡比例为7.3% (28/385)，而安慰剂组这一比例为
14.1% (53/377)。在跟踪的28天内，莫努匹韦治疗组没有死亡报告，相比之下，安慰
剂组报告了8例死亡。
“Molnupiravir这个名字是以‘雷神之锤’Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新
冠病毒的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变种。”默克公司全球研发主管这样介
绍。这款化合物是一种核苷类似物，它的作用机理是与病毒的RNA聚合酶结合，在合成
的RNA分子中引入错误的核苷酸，导致病毒因为RNA中出现过多错误而死亡。
基于独立数据监测委员会的建议和与FDA的沟通结果，默克提前终止该项Ⅲ期研究，并
计划尽快向FDA提交紧急使用授权（EUA）申请，同时也将尽快向全球其他国家的监管机
构提交上市申请。英国已成为第一个批准该药上市的国家，面对的人群是60岁以上老人
或至少有一个引发新冠重症的高危人群，比如肥胖或心脏病。
就在莫努匹韦在英国批准上市的第二天，辉瑞传出另一个抗新冠口服药的好消息，更加
令人惊喜。其公布的Paxlovid的II/III期临床中期试验结果，出现症状3天内就服药的
高危成年新冠感染者，该药物可以将其住院或病死的风险降低89%。“这绝对是针对新
冠的一个非常好的药物，是真正的特效药。”王浩然说。
具体来说，出现症状3天内口服Paxlovid药物的患者中，28天观察期内，0.8%（3/389）
住院，无死亡；安慰剂组为7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出现症状5天
内口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，无死亡；安慰剂组为6.7%（41/612）住
院或死亡，其中10例死亡。
该临床试验原计划招募3000名患者，但同样由于中期的积极结果，在和FDA沟通后停止
招募及进一步试验。目前，辉瑞正在向FDA申请紧急使用授权。与此同时，美国政府已
经预购了辉瑞新药100多万剂，英国和澳大利亚表示已经和辉瑞达成供应协议，分别是
50万剂与10万剂。
辉瑞的Paxlovid是一个组合药：小分子PF-07321332（以下简称“332”）与抗HIV药物
利托那韦，后者的目的是减缓 “332”在体内的代谢或分解，以使其在体内保持较高的
浓度来对抗病毒。治疗过程为，一次吃两片“332”加一片利托那韦，每天吃两次，连
续五天。
与莫努匹韦相比，Paxlovid可以被称为第一款真正意义上针对新冠的特效药，因为前者
更像是一款广谱的病毒RNA转录酶抑制剂，而PF-07321332则是专门为新冠研发的，它的
作用机理是阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶“3CL”的活性。
虽然没有在同一个临床试验中进行头对头比较，但临床结果很难不给人留下一个印象：
辉瑞的Paxlovid看起来更有效，效果已达到或超过中和抗体。王浩然说，莫努匹韦药效
虽然相对要差一点，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更广谱、不易产生耐药性等优
点。
不过，清华药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜提醒，对于莫努匹韦，还有一
点要注意，因为其作用机理本身，它存在诱导人体细胞突变的风险。尽管目前在默克的
试验中还没有观察到该现象，而且一个疗程是服药5天，风险要低一些，但它的确是一
个还未被彻底了解的风险。
一场暗中较劲的口服药竞赛
看到辉瑞新冠特效药的初步结果以后，有朋友问王浩然，研发中的新冠中和抗体还有没
有必要继续吗？王浩然的意见是，有辉瑞和默克的珠玉在前，类似机制的口服抗病毒药
物以及新冠中和抗体，其实都可以暂停了。
实际上，一场关于新冠口服药的研发竞赛一直在低调进行，在其大放异彩之前并未引起
人们的关注。今年4月，英国政府成立了一个“抗病毒任务组”，目标是今年至少开发
出两种抗病毒药物，人们新冠检测呈阳性之后，可以在家里服用。
同时，美国政府也已投资30亿美元，以加快发现、开发和制造抗新冠病毒的药物。这项
名为“大流行抗病毒计划”的项目，还打算为其他有可能引发大流行的病毒研发抗病毒
药物。
至少包括美国生物技术公司Enanta和Pardes Biosciences、日本的盐野义公司以及诺华
制药均表示，它们正在开发针对新冠病毒的口服抗病毒药物，但它进展远远落后于制药
巨头默克和辉瑞。
FDA此前批准了一些专门对付新冠病毒的药物，主要是三款新冠中和抗体。去年，特朗
普感染新冠病毒在沃尔特·里德军事医疗中心接受治疗时，其治疗方案便是再生元公司
的中和抗体。这些中和抗体在早期新冠患者中效果良好，在试验中能将住院或死亡的风
险降低70%左右，该数据好于莫努匹韦。
但是，接受中和抗体治疗需要静脉注射，限制其大规模使用的更主要原因是价格非常昂
贵。王浩然粗略估算，一剂中和抗体剂量平均在1000微克左右，特朗普打了8克，也就
是8000微克，他早期使用新冠中和抗体治疗的成本可能高达上30万美元以上。现在因为
量产，中和抗体平均每剂价格降到约2000美元左右。
相比之下，口服药价格要便宜得多。有医药财经类媒体写道，莫努匹韦每个疗程定价约
为705美元，虽然与其他小分子药物相比，这个价格并不便宜，随着未来仿制药大范围
铺开，这款药物的降价空间还很大。
中和抗体还有一个劣势，因其针对的是病毒的S蛋白突变，很可能很快出现耐药性，或
在抗体使用剂量不够的情况下，诱发出由药物选择出的新的抗性突变株。相比之下，两
款新冠口服药则有明显优势，就是更广谱且不惧变异病毒。因为病毒主蛋白酶的进化非
常保守，突变的概率要比外面的棘突S蛋白小得多，所以作用于病毒蛋白酶的Paxlovid
并不在乎病毒如何突变；而莫努匹韦作用在新冠病毒基因的复制过程中，S蛋白的突变
点位变异也并不会对其产生影响。
默克在一份声明中表示，预计到今年年底将生产1000万个莫努匹韦疗程，2022年将至少
生产2000万个疗程。此外，默克已与印度仿制药制造商签订了莫努匹韦的非独家自愿许
可协议，以加快在100多个低收入和中等收入国家的可及性。
美国将于11月30日举行会议，审查莫努匹韦的安全性和有效性数据，并投票决定是否授
权其上市，一旦获批，美国政府已经以大约12亿美元的价格预先购买了170万个疗程的
莫努匹韦，相当于每个疗程大约700美元。此外，与默克达成购买该药物协议的国家至
少包括澳大利亚、新加坡和韩国。
非一日之功
就像疫苗的研发一样，同为冠状病毒的SARS与MERS疫情结束之后，人们对于冠状病毒的
兴趣便大大减弱，药企和科学家转向了治疗癌症、类风湿性关节炎和肝炎等疾病的药物
研发，因为它们更有利可图。一篇发表在顶尖医学期刊《柳叶刀》上的文章指出，2000
～2017 年，全球用于冠状病毒相关研究的资金投入为5亿美元，占同期传染病总支出的
0.5%。
王浩然告诉《中国新闻周刊》，因为发达国家感染性疾病的治疗需求在下降，全世界对
抗感染领域药物的研发投入是逐年递减的，除了吉列德，大型药企在该领域没有花费太
大精力，而他从诺华离职后不久，该公司也砍掉了抗感染部门。“在新冠流行之前，制
药界大企业根本就不把病毒放在眼里”。
现在看来，在这场寻找新冠特效药的竞赛中，跑得最快的机构，都得益于其长期的积累
与投入。
莫努匹韦由位于美国亚特兰大的埃默里大学下属非营利组织DRIVE推动研发。“核苷类
药物很难做，埃默里大学在这方面本身有长期的积累。”清华药学院院长丁胜表示。今
天，在美国，超过90%的艾滋病毒感染者，至少服用过一种由埃默里大学科学家研发出
来的核苷逆转录酶抑制剂类抗HIV药物。
病毒学家和化学家乔治·佩特在业界联合发明了一些治疗艾滋病和乙肝的抗病毒药物后
，于2013年加入DRIVE，次年，他与同事便开始着手一项与国防有关的项目，目的是找
到一种可以对付委内瑞拉马脑炎病毒的化合物。
该研究团队希望找到的化合物，可以对所有的冠状病毒都有效。几经筛选和改造之后，
便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在对抗埃博拉病毒、基孔肯
雅热和流感病毒的测试中，“雷神之锤”都把它们击倒了。
去年3月，该研究团队发现，新冠病毒同样在莫努匹韦的“射程范围”之内。同月，美
国Ridgeback生物疗法公司与埃默里达成合作，默克又在去年5月与Ridgeback达成合作
，共同推动莫努匹韦的临床开发。
辉瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化学骨架也是在SARS期间立项开发的，当时其
抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通过静脉注射给药，后来随着SARS消失而
停止了研发。
王浩然说，在过去一年半左右的时间里，辉瑞投入了大量的资源，把这个药从注射剂做
成口服制剂，且特异性很强，只需要非常少的剂量就可以达到抑制新冠“3CL”主蛋白
酶活性的目标。他研究了该药物的临床前的数据，从细胞层面药效学到动物试验的毒理
学等各个环节，“做得非常漂亮，是一个教科书级别的药物开发流程。”
资深药物研发人员德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出现不到两年的时间里，人类有了全
新的、针对它的定制药物。这样的速度纪录，想要打破它非常困难，他说，辉瑞在抗病
毒蛋白酶领域有悠久的历史，专业知识的积累使其有一个高起点。而根据参与该药物研
发的科学家所述，研发过程还利用到了人工智能（AI），在使用AI对其进行优化之后，
才获得了可以口服的PF-07321332，并将生物利用率从1.4%提高到了50%。
根据相关统计，从2020年1月到2021年6月，药物研究人员在全球范围内启动了数千项研
究，其中有650多项在美国开展。目前担任FDA代理专员的珍妮特·伍德考克认为，这些
试验在受试者招募上相互竞争，减慢了研究的速度。此外，她今年2月与人合写的一份
分析报告指出，截至去年11月，全球2895个临床试验中，只有5%的试验足够严谨，能够
产生可能有用的证据。
在丁胜看来，比较值得期待的可能的新冠药物数量，也就在5个以内。他所在的机构也
有一款针对新冠的新药在研，和辉瑞的药物是同一个靶点，已选定临床候选药物分子，
且部分重要指标的临床前评价优于辉瑞，只是没有辉瑞的投入力量大，目前在做临床前
申报研究，预计明年进入临床研究。
公开报道表明，国药集团中国生物目前正在密集研发两款新冠治疗特效药——新冠特异
性免疫球蛋白和抗新冠病毒单克隆抗体。其中，前者已获得国家药监局和阿联酋卫生和
预防部颁发的国内外临床试验批准文件，相关临床试验也已展开。
王浩然相信，很少有机构能够做出比辉瑞这款Paxlovid更好的新冠口服药，因为这是大
公司几十年的积累，再加上它是花大钱“烧”出来的。在国内，大型药企还多处在“创
新性仿制”阶段，而且从研发人员到知识沉淀，二者都有很大的差距。
是“游戏规则改变者”吗？
莫努匹韦在英国被正式批准当天，英国卫生与社会服务大臣萨伊德·贾维德说，“今天
对我们国家来说是历史性的一天。对于最脆弱的感染者来说，这将是游戏规则的改变者
……他们很快就能接受这种开创性的治疗。”此时，根据最近7天的平均数据，英国每
天有大约4万例新增新冠确诊病例，这仅次于美国每天大约7.4万人的发病率。
关于新冠口服药可能会对疫情带来的影响，资深药物研发人员德瑞克·洛夫11月5日在
《科学》网站上这样论述：疫苗当然是意义重大的，最好一开始就不感染，但的确存在
一些突破性感染，更糟糕的是，因为疫苗可及性和接种意愿问题，世界上还有太多人没
有接种疫苗。
对于这部分人群，口服小分子药物能够让绝大多数新冠感染者不住院，显著地降低世界
各地医疗系统的过重负担；同时，因为它们可以防止疾病恶化和死亡，这对于确诊者来
说，在心理上也是巨大的解脱。
在有疫苗的基础上，再配合这两款药，王浩然认为，如果对防疫的标准不是特别高，那
么基本上可以宣告疫情的结束了，因为患病后几乎没有人会死于新冠病毒感染。而且默
克与辉瑞的两款药可以同时使用，就像HIV治疗中的经典鸡尾酒疗法：将逆转录酶抑制
剂和蛋白酶抑制剂两大类抗HIV药物中的2～4种组合在一起服用，可以提高有效性以及
避免病毒的抗药性。
但是，香港大学生物医学学院教授金冬雁并不认为有了口服药“加持”，终结新冠疫情
就有了“无敌杀手锏”。他说，世界上很少有病毒性感染是可以依靠药物被彻底控制的
，因为这类药物需要在感染早期服用，越早越好，否则就没有效果。
丁胜也指出，针对急性呼吸道病毒感染，抗病毒药物越早服用效果越好，当病毒大量复
制的时候，就不好被抑制了。这就需要尽早筛查出感染者，但是对新冠来说，通常确诊
的时候已经比较晚了，很难把握服药的最佳窗口期。如果一个人是无症状感染者，就更
难以及时被辨别出来。在金冬雁看来，疫苗还是这一类呼吸道传染病的最终克星，能够
使疫情减退甚至在人间消失。
一位药学界人士在接受《自然》采访中也表达了这种担心，就是即使较贫穷的国家能够
负担得起新冠口服药，他们也不具备正确使用它所需的快速诊断能力。对于许多发展中
国家，甚至一些富裕国家来说，快速检测实际上是一个巨大的挑战。
汕头大学病毒学专家常荣山认为，对于中国来说，这类口服药的实际用途并不会很大，
比较经济的、符合实际的方式，还是接种疫苗。他还担心，如果有了对口服药的依赖心
理，反而会放松防控，不利于疫情控制。

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