c*********e
发帖数: 774 | 1 总结一下
简单说加拿大对新冠mRNA疫苗贡献在于
1) mRNA技术依赖于递送介质。RNA有致命缺陷，到达靶细胞前就被人体防御系统摧毁了
，需要用特定特定脂质体包裹。在加拿大Pieter Cullis之前，因为核酸和脂质负电荷
排斥，这项技术陷入瓶颈，是在Pieter Cullis突破2年之后，Kariko在mRNA获得成功。
2) 辉瑞疫苗 就是用温哥华这家Cullis 创立的Acuitas Therapeutics公司技术把mRNA
送入人体。
3) Moderna公司创立者就是加拿大多伦多人Derrick Rossi ，他是多伦多华人区白求恩
中学毕业，多伦多大学毕业斯坦福博士后，一直致力于mRNA药物技术。
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Katalin Kariko是匈牙利出生的女科学家，wiki上写的她是匈牙利籍，在匈牙利获得生
物博士学位。大学时就对信使RNA特别有兴趣，信使RNA写作mRNA， m就是messenger告
诉人体制造什么蛋白质。
1985年Kariko到美国Temple大学做千老，一直没有突破，因为RNA致命缺陷，到达靶细
胞前就被人体防御系统摧毁了。Kariko拿不到经费，团队解散了。于是她又加入宾大药
学院。
但是仍然没有人相信她，申请经费一再被拒绝，没有成果，她是在教授Track上，但是
宾大把她降级成researcher。
很多科学家会心灰意冷，比如放弃自己研究，比如转行马工，比如去其他国家。人工智
能教父Hinton就是从英国到美国，搞不到funding支持他人工智能理论研究，而跑到加
拿大。美国是很现实的，publish or perish。
Kariko一辈子可能就此一无所成，但是Kariko交了好运，在2000年前后，一个偶然机会
在大学复印机房遇到犹太人Weissman，和他讲述了自己研究，犹太人有各种渠道搞
funding。
但是有钱了Kariko还是一筹莫展，因为人体防御系统看到mRNA就攻击摧毁。根本无法发
挥作用。
这时曙光来了。加拿大University of British Columbia的Pieter Cullis教授从1990
年到2003年研究的LNP脂质纳米技术取得成功，它可以包裹mRNA，避免人体防御系统攻
击，然后精准投药，这也解决了 Kariko的一大难题，很快2005年她取得了突破。发表
了成果。
Kariko成果卖给了美国德国两家公司，德国BioNTech公司是两位土耳其移民夫妇创立的
生产出BNT162疫苗（aka辉瑞），美国公司生产出Moderna疫苗，相同理论造出药还是有
区别，美国辉瑞和德国BioNTech公司每剂30毫克mRNA，美国Moderna100毫克。Pieter
Cullis的LNP技术也走入市场，在温哥华成立Acuitas Therapeutics公司，BNT162辉瑞
就是用的这家包裹送药技术。 | c*********e
发帖数: 774 | 2 关于LNP的研究
在mRNA疫苗的原理是将mRNA（信使核糖核酸）传递给人体细胞，mRNA包裹在由特定脂质
体组成的脂质纳米颗粒（LNP）中。LNP为mRNA提供保护，并将其安全递送至人体细胞，
使其在细胞中释放，从而使疫苗起效。
德国另一家化学原料的供应商默克公司（Merck KGaA）也在上月初表示，它将加快疫苗
急需的脂质体的供应。
脂质纳米颗粒（LNP）是一种用于细胞基因疗法的小众化学物质，全球进行这种化学物
质生产研发的企业并不多。加拿大一家名为Acuitas的初创公司致力于LNP的研发，但直
到去年，该公司仍然仅外包了非常少量的LNP生产。如今，Acuitas的研发成果成为一种
非常稀缺的商品，将帮助全球数十亿剂新冠疫苗的生产。
在1月21日，拜登上台的第二天，美国新政府就发布了一份报告，其中提到脂质纳米颗
粒的短缺是导致疫苗供应链紧缺的重要原因之一，扩大这种物质的生产也是拜登政府面
临的最复杂的挑战之一。美国政府还在去年12月下旬同意使用《国防生产法》，以帮助
辉瑞公司获得更多的脂质体产能。
Acuitas由加拿大科学家库利斯（Pieter Cullis）联合创立，库利斯也被认为是“脂质
纳米技术之父”。
库利斯表示，在研究人员在创纪录的时间内研制出mRNA疫苗后，不可避免地会出现生产
制造和运输方面的问题。Acuitas正在向包括辉瑞/拜恩泰科以及另一家正在开发mRNA新
冠疫苗的德国生物公司CureVac提供LNP的研发技术。
不过Acuitas自己并不生产这些物质，而是通过技术授权外包给合同商的方式进行生产。
截至目前，制药公司透露的有关新冠疫苗供应链和原料的信息非常有限，因为这涉及了
专利许可交易以及合同制造安排等商业秘密。第一财经记者了解到，为Moderna供应脂
质类物质的一家位于瑞士的化学公司Corden Pharma在欧洲和美国的科罗拉多州均设有
工厂。该公司高管表示，脂质体的生产制造过程复杂，可电离的阳离子脂质需要10个制
造步骤，并且需要几个月时间完成。
新冠疫苗的研发成功也为脂质纳米颗粒用于基因疗法的输送机制提供了有利的探索。未
来包括治疗癌症的免疫疗法药物的开发也可能需要使用这种物质。美国宾夕法尼亚大学
生物工程实验室癌症免疫疗法和疫苗项目首席研究员迈克尔·米切尔（Michael
Mitchell）认为，基因疗法将在未来几年内彻底改变制药行业，打破传统药物供应链。
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理论早有，但是用于药物存在技术瓶颈，核酸和脂质互相排斥，直到pieter cullis，
这是wikipedia 上solid lnp条目。
A significant obstacle to using LNPs as a delivery vehicle for nucleic acids
is that in nature, lipids and nucleic acids both carry a negative electric
charge—meaning they do not easily mix with each other.[18] While working at
Syntex in the mid-1980s,[19] Philip Felgner pioneered the use of
artificially-created cationic lipids (positively-charged lipids) to bind
lipids to nucleic acids in order to transfect the latter into cells.[20]
However, by the late 1990s, it was known from in vitro experiments that this
use of cationic lipids had undesired side effects on cell membranes.[21]
During the late 1990s and 2000s, Pieter Cullis of the University of British
Columbia developed ionizable cationic lipids which are "positively charged
at an acidic pH but neutral in the blood."[8] Cullis also led the
development of a technique involving careful adjustments to pH during the
process of mixing ingredients in order to create LNPs which could safely
pass through the cell membranes of living organisms.[18][22] As of 2021, the
current understanding of LNPs formulated with such ionizable cationic
lipids is that they enter cells through receptor-mediated endocytosis and
end up inside endosomes.[8] The acidity inside the endosomes causes LNPs''''
'''''''''''' ionizable cationic lipids to acquire a positive charge, and
this is thought to allow LNPs to escape from endosomes and release their RNA
payloads.[8]
From 2005 into the early 2010s, LNPs were investigated as a drug delivery
system for small interfering RNA (siRNA) drugs.[8] In 2009, Cullis co-
founded a company called Acuitas Therapeutics to commercialize his LNP
research; Acuitas worked on developing LNPs for Alnylam Pharmaceuticals'''''
'''''''''''s siRNA drugs.[23] In 2018, the FDA approved Alnylam'''''''''''''
'''s siRNA drug Onpattro (patisiran), the first drug to use LNPs as the drug
delivery system.[3][8]
By that point in time, siRNA drug developers like Alnylam were already
looking at other options for future drugs like chemical conjugate systems,
but during the 2010s, the earlier research into using LNPs for siRNA became
a foundation for new research into using LNPs for mRNA.[8] Lipids intended
for short siRNA strands did not work well for much longer mRNA strands,
which led to extensive research during the mid-2010s into the creation of
novel ionizable cationic lipids appropriate for mRNA.[8] As of late 2020,
several mRNA vaccines for SARS-CoV-2 use LNPs as their drug delivery system,
including both the Moderna COVID-19 vaccine and the Pfizer–BioNTech COVID-
19 vaccines.[3] Moderna uses its own proprietary ionizable cationic lipid
called SM-102, while Pfizer and BioNTech licensed an ionizable cationic
lipid called ALC-0315 from Acuitas.[8] | c*********e
发帖数: 774 | 3 Moderna公司创始人和前CEO，多伦多马耳他移民 | c*********e
发帖数: 774 | | q******s
发帖数: 7469 | | g****y
发帖数: 72 | 6 Kariko的突破不是脂质体吧？Kariko 是用了改性的碱基取代来避免mRNA 被人体分解。
脂质体是疫苗递送进细胞的技术。 | q******s
发帖数: 7469 | 7 鲁主加吹什么好东西都能拉到加拿大头上。就是个精神病。
【在 g****y 的大作中提到】
: Kariko的突破不是脂质体吧？Kariko 是用了改性的碱基取代来避免mRNA 被人体分解。
: 脂质体是疫苗递送进细胞的技术。
| M*******r
发帖数: 551 | 8 mRNA 用于免疫最早是由 U Wisconsin - Madison 的教授在 1998年 开始做出来的，但
当时副作用太大。
2005 年 U Penn 的两位教授对该技术进行改造，使用了修饰过的核酸，大大降低了副
作用，使mRNA 用于免疫成为可能。 U Penn 拥有 ｍRNA 的原始专利。所有用 ｍRNA
技术造疫苗都是基于 Ｕ Ｐｅｎｎ 的技术，从 ＵＰｅｎｎ 得到专利授权。
mRNA技术的另外一个难点就是如何在 delivery 过程中保持稳定，这就涉及到 ｌｉ
ｐｉｄ ｐａｃｋｉｎｇ，ｌｉｐｉｄａｔｉｏｎ 等等。Acuitas Therapeutics公司
并不是独有的，各家公司都有自己的技术。比喻moderna 就没用Acuitas
Therapeutics 的技术。
mRNA 疫苗应该包括多项专利，并不是一个专利能搞定的。
关键的专利至少有两项：（1）一是对 nucleotides 的改造，这个技术是 U Penn 从
2005年开始发展起来的，拥有独家专利，全世界都用。U Penn 的专利是绕不开的。
（2）而是 lipid packing for RNA delivery，估计各家公司都有自己的专利。
mRNA
【在 c*********e 的大作中提到】
: 总结一下
: 简单说加拿大对新冠mRNA疫苗贡献在于
: 1) mRNA技术依赖于递送介质。RNA有致命缺陷，到达靶细胞前就被人体防御系统摧毁了
: ，需要用特定特定脂质体包裹。在加拿大Pieter Cullis之前，因为核酸和脂质负电荷
: 排斥，这项技术陷入瓶颈，是在Pieter Cullis突破2年之后，Kariko在mRNA获得成功。
: 2) 辉瑞疫苗 就是用温哥华这家Cullis 创立的Acuitas Therapeutics公司技术把mRNA
: 送入人体。
: 3) Moderna公司创立者就是加拿大多伦多人Derrick Rossi ，他是多伦多华人区白求恩
: 中学毕业，多伦多大学毕业斯坦福博士后，一直致力于mRNA药物技术。
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