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发信人: nile (nile), 信区: Biology
标 题: PD-1，不过是另一个诺贝尔科学神话
发信站: BBS 未名空间站 (Sun Nov 25 21:39:38 2018, 美东)
《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
-1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，认真检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
胞表面的PD-1识别肿瘤细胞PD-L1后，T细胞就不能向肿瘤细胞发出攻击。PD-1免疫疗法
的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，
部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。
从最根本的原理出发，恶性肿瘤是自身组织细胞的一部分。只是它们停留在幼稚细胞阶
段不断增殖，而不能发育成熟成为具有正常功能的细胞。所以大多数恶性肿瘤细胞与处
于同阶段的正常幼稚细胞相比，并不存在显著的表型变化。除了少数具有典型染色体畸
变的恶性肿瘤，比如费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病。即使如此，这些在数量上
剧烈扩增的慢性粒细胞性白血病细胞甚至依然保有正常粒细胞的功能。
2014年本庶佑教授（（Honjo Tasuku））在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首
次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历。他说PD-1基因是当时他的一名研究生
Dr. Yasumasa Ishida发现的。起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直
到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向
。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（
nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。
从本庶佑教授的这番表白不难看出，PD-1抗体治疗肿瘤的神话是从PD-1配体开始的。
Tasuku教授说2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤，慢慢就演化成恶性肿瘤细胞表达大量
PD-1配体。通过与PD-1结合导致T杀伤细胞失活从而实现肿瘤的免疫逃避。
但是Tasuku教授并没有告诉人们真相的另一面。肿瘤细胞表达PD-1配体是真的。但是表
达PD-1配体的不仅仅是肿瘤细胞。PD-1配体实际上是优先表达在增殖活跃的组织的幼稚
细胞上，当然也包括恶性肿瘤细胞上。
在组织水平上，PD-1L在以成熟终末细胞为主的脑组织表达极低。而细胞更新活跃的组
织如呼吸道，消化道，骨髓，胎盘都有丰富表达（附件1）。更有说服力的是在同一种
组织比较幼稚与成熟细胞。这恰巧就是PD-1配体单克隆抗体首次成功制备之后完成的第
一个工作。作者在细胞发育分期比较明确的淋巴造血组织证实，PD-1L大量表达在幼稚
细胞丰富的中枢免疫器官胸腺和骨髓，而很少表达在外周免疫器官如脾脏和淋巴结。特
别值得注意的是，PD-1L表达在还没有出现细胞系标志而具备干细胞标志的造血干细胞
上（附件2）。研究者观察了不同肿瘤的PD-1L表达，对比非小细胞肺癌，肾癌和黑色素
瘤，发现非小细胞肺癌表达量最大，黑色素瘤最低。这也符合PD-1L表达在幼稚细胞的
规律（附件3）。黑色素瘤是最接近成熟阶段的肿瘤。
作为一种治疗恶性肿瘤的靶子，可以是一个细胞表面标志，可以是某种因子受体，也可
以是肿瘤细独有的某种生物行为。一个先决条件就是正常细胞和恶性肿瘤之间，这个靶
子的表达必须具有显著差异。有人研究发现，肝癌细胞与其周围的肝脏正常细胞PD-1L
表达有显著差异。这没问题。肝癌细胞是幼稚细胞，正常肝细胞是成熟终末细胞。但是
如果就此得出结论说PD-1抗体治疗肝癌不会损害肝脏就有问题了。用PD-1抗体阻断淋巴
细胞PD-1，受到T细胞攻击的不仅仅是肝癌细胞，还自然包括全身各种组织中的干细胞
祖细胞和原始幼稚细胞。而且从数量和分布的广泛上看，正常幼稚细胞比肿瘤细胞有更
大的概率受到PD-1阻断的淋巴细胞攻击。从这个意义上看，PD-1抗体治疗在正常细胞与
肿瘤细胞之间完全没有选择性。
与CTLA-4抗体治疗一样，所谓解除免疫检查点激活抗肿瘤免疫不过是人工制造某种程度
的自身免疫性疾病让肿瘤细胞同时遭受一定程度的免疫打击。尼罗河在上一篇文章中已
经指出，CTLA-1抗体治疗并没有阻止肿瘤的进程。治疗组生存率下降的斜率与安慰剂基
本没有差别。只不过是将肿瘤复发推迟了一段时间。PD-1抗体治疗如果能改变肿瘤病人
的命运那只能说是一个诺贝尔神话。
附件1：
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000120217-CD274/tissue
附件2：
Differential expression of PD-L1 and PD-L2, ligands for an inhibitory
receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietic tissues.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12161284
附件3：
PD-L1 Studies Across Tumor Types, Its Differential Expression and Predictive
Value in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2017/05/19/1078-0432.CCR-16-3146.full.pdf |
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