s*******e
发帖数: 1389 | 1 Lipoprotein-Based Nanoparticles Rescue the Memory Loss of Mice with
Alzheimer’s Disease by Accelerating the Clearance of Amyloid-Beta
水木上，上交大的同学们正为这篇文章[1]欢呼。我本来想给他们泼盆冷水。但是仔细
看完后觉得好牛逼。顺带把Science上关于Bexarotene的争论也看完了[2]。顺便还了解
了下ApoE不同isoform的不同功能[3].
因为我不是做神经的，只知道b-Amyloid，Alzheimer’s disease水很深。请做这个的
同学老师指点一下，为什么这么新奇的，治疗Alzheimer’s的Nano particle不能发CNS？
Related Articles ：
1.Lipoprotein-Based Nanoparticles Rescue the Memory Loss of Mice with
Alzheimer’s Disease by Accelerating the Clearance of Amyloid-Beta
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/nn4058215?source=cen
2.Alzheimer’s Treatment Dispute
http://cen.acs.org/articles/91/i23/Alzheimers-Treatment-Dispute
3.Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A
http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7399/full/nature1108 |
j******i
发帖数: 939 | 2 我也不是做神经的，粗看了一下：
1. ApoE对Amyloid beta clearance的机制是已经知道的。
2. rHDL的方法也是早就有了的。
这篇文章有意思的地方是把以上两点结合用在老鼠身上，并且效果好像不错。但是，别
说Nature, Science, 连 Nature Med and Science Translational Medicine也有点难
。现在人们都对老鼠身上到数据打折的，除非有临床数据。
类似的文章有发在 Nature Communication 和 JCI的，都比这篇早，也有老鼠。
1. http://www.nature.com/ncomms/2014/140120/ncomms4065/full/ncomms4065.html
2. http://www.jci.org/articles/view/36663 |
s*******e
发帖数: 1389 | 3 你的意思是说：他们老鼠的数据不能全信？即使没有任何理由？
好悲哀的感觉。
那么多病人，看到这么好的结果只是默认骗founding的？
【在 j******i 的大作中提到】
: 我也不是做神经的，粗看了一下：
: 1. ApoE对Amyloid beta clearance的机制是已经知道的。
: 2. rHDL的方法也是早就有了的。
: 这篇文章有意思的地方是把以上两点结合用在老鼠身上，并且效果好像不错。但是，别
: 说Nature, Science, 连 Nature Med and Science Translational Medicine也有点难
: 。现在人们都对老鼠身上到数据打折的，除非有临床数据。
: 类似的文章有发在 Nature Communication 和 JCI的，都比这篇早，也有老鼠。
: 1. http://www.nature.com/ncomms/2014/140120/ncomms4065/full/ncomms4065.html
: 2. http://www.jci.org/articles/view/36663
|
D*a
发帖数: 6830 | 4 没看文章，凭印象随便说几句，可能有记错了的。
之前有文章说清除了plaques也救不了老年痴呆吧，记得有一个药还是疫苗就是栽在这
上面。
不知道他们解释了为什么他们清除了之后就能rescue了么，是发病程度不同，老鼠背景
不同，还是什么？ |
c********g
发帖数: 1106 | 5 没有理论上的突破，只有技术上的进步，CNS不会感兴趣。Lilly第一个小分子BACE抑制
剂在临床能降低CSF abeta，对于制药界来说这是巨大的突破，可Science据了他们的文
章。
AD的小鼠模型没什么意义，好多小分子在小鼠模型能挽救记忆丧失，但在临床啥也没有
。
Prana Biotech 有个金属螯合剂，能促进abeta clearance，前天一个临床结果没有达到
预期，股价从10块摔到2块多。
CNS？
【在 s*******e 的大作中提到】
: Lipoprotein-Based Nanoparticles Rescue the Memory Loss of Mice with
: Alzheimer’s Disease by Accelerating the Clearance of Amyloid-Beta
: 水木上，上交大的同学们正为这篇文章[1]欢呼。我本来想给他们泼盆冷水。但是仔细
: 看完后觉得好牛逼。顺带把Science上关于Bexarotene的争论也看完了[2]。顺便还了解
: 了下ApoE不同isoform的不同功能[3].
: 因为我不是做神经的，只知道b-Amyloid，Alzheimer’s disease水很深。请做这个的
: 同学老师指点一下，为什么这么新奇的，治疗Alzheimer’s的Nano particle不能发CNS？
: Related Articles ：
: 1.Lipoprotein-Based Nanoparticles Rescue the Memory Loss of Mice with
: Alzheimer’s Disease by Accelerating the Clearance of Amyloid-Beta
|
n***w
发帖数: 2405 | |
s*******e
发帖数: 1389 | 7 不知道你是不是在说 bexarotene。恰恰相反，Gary E. Landreth在最初的文章［1］声
称bexarotene可以清除plaques－－－“Aβ plaque area was reduced more than 50%
within just 72 hours.” 从而改善记忆，行为。但是被群起而攻之［2－5］。所有
的重复者都声称 no effects on amyloid deposition。其中的三个重复者声称
bexarotene对AD老鼠没有改善。只有一个重复者声称bexarotene对APP/PS1ΔE9老鼠的
记忆有所改善。之后Gary E. Landreth改口说：
“We concluded back then that plaques don’t matter,” Landreth tells C&EN.
“So it’s a mystery to me why these other investigators have focused on the
irreproducibility of plaque removal. It seems like they’re beating a dead
horse.”
究竟事情的真相如何，我就不知道了。不过我是不会相信Gary E. Landreth所说：
plaques don’t matter的。
［1］ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse
Deficits in AD Mouse Models
http://www.sciencemag.org/content/335/6075/1503
［2］Comment on “ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and
Reverse Deficits in AD Mouse Models”
http://www.sciencemag.org/content/340/6135/924.3
［3］Comment on “ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and
Reverse Deficits in AD Mouse Models”
http://www.sciencemag.org/content/340/6135/924.4
［4］Comment on “ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and
Reverse Deficits in AD Mouse Models”
http://www.sciencemag.org/content/340/6135/924.5
［5］Comment on “ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and
Reverse Deficits in AD Mouse Models”
http://www.sciencemag.org/content/340/6135/924.6
【在 D*a 的大作中提到】
: 没看文章，凭印象随便说几句，可能有记错了的。
: 之前有文章说清除了plaques也救不了老年痴呆吧，记得有一个药还是疫苗就是栽在这
: 上面。
: 不知道他们解释了为什么他们清除了之后就能rescue了么，是发病程度不同，老鼠背景
: 不同，还是什么？
|
s*******e
发帖数: 1389 | 8 谢谢！
就是说关键在临床了。大家不认可小鼠数据。
达到
【在 c********g 的大作中提到】
: 没有理论上的突破，只有技术上的进步，CNS不会感兴趣。Lilly第一个小分子BACE抑制
: 剂在临床能降低CSF abeta，对于制药界来说这是巨大的突破，可Science据了他们的文
: 章。
: AD的小鼠模型没什么意义，好多小分子在小鼠模型能挽救记忆丧失，但在临床啥也没有
: 。
: Prana Biotech 有个金属螯合剂，能促进abeta clearance，前天一个临床结果没有达到
: 预期，股价从10块摔到2块多。
:
: CNS？
|
v*********d
发帖数: 382 | 9 SAMP8 mouse model 不能算是纯AD model，很难被认可。
Apoe-/-还被人抢先了
【在 s*******e 的大作中提到】
: 谢谢！
: 就是说关键在临床了。大家不认可小鼠数据。
:
: 达到
|
l******a
发帖数: 3339 | 10 你还是没明白啊，关键是CNS只认新的东西，全新的理论，全新的发现或者全新的发明
。他们那个最多也就是要试试nat med or sci trans med。怎么可能投到CNS？there
is nothing new, 根本就不对口啊。
【在 s*******e 的大作中提到】
: 谢谢！
: 就是说关键在临床了。大家不认可小鼠数据。
:
: 达到
|
|
|
s*******e
发帖数: 1389 | 11 你读了这篇文章没？如果读了，请问为什么Bexaroten发了Science，并且有四篇follow
up全发了出来？
【在 l******a 的大作中提到】
: 你还是没明白啊，关键是CNS只认新的东西，全新的理论，全新的发现或者全新的发明
: 。他们那个最多也就是要试试nat med or sci trans med。怎么可能投到CNS？there
: is nothing new, 根本就不对口啊。
|
h********n
发帖数: 4079 | 12 也不全是. 要看这篇文章是做什么的, 治疗还是机理. 如果是治疗, 其实不太适合
CNS发表, 因为杂志类型不一样嘛. 如果是机理, 不要动物实验也可以发CNS.
如果有临床, 那么似乎NEJM, JAMA, lancet之类的医学类杂志更合适吧.
【在 s*******e 的大作中提到】
: 谢谢！
: 就是说关键在临床了。大家不认可小鼠数据。
:
: 达到
|
h********n
发帖数: 4079 | 13 这个问题不是一个合理的问题, 相当于你问警察, 为啥那个人也超速了却没有罚单,
我超速了就要开罚单.
比较叫合理的问题是讨论这篇文章好在哪里, 不足在哪里, 而不是为啥发表/不发表在
哪里. 要知道发表在哪个杂志上还有很多人情/关系啊.
follow
【在 s*******e 的大作中提到】
: 你读了这篇文章没？如果读了，请问为什么Bexaroten发了Science，并且有四篇follow
: up全发了出来？
|
b**********a
发帖数: 930 | 14 jessecai的分析的最专业的，其余的分析就是CNS只认新的理论和技术，新的方法。
如果此实验把猴子做AD模型，而且至少是中等程度的AD病理模型，建立剂量-Aβ
clearance-memory的关系，最好还有PKPD数据，然后这个纳米化的东西其潜在临床价值
可能完全不同。这小鼠模型现在看不到是什么程度的AD，所以其价值有限。
这个实验仅仅就是把纳米技术应用在分子量大一些的体内已有的东西，使其容易
penetrate到大脑中。余下的都是已知的。 |
g******a
发帖数: 63 | 15 还有一点，对于lz说为什么Bexaroten发了Science的问题。个人觉得bexarotene是已经
用于临床的药物，science上那篇如果说明它可以用于Alzheimer’s Disease是准确的
，马上就可以应用，所以意义更大一些。纳米这个离临床还太远，不确定性也多。 |
l******a
发帖数: 3339 | 16 不知道你在说啥？Bexarotene的文章提出了一个新的假设，用FDA已经prove的drug证明
了这个假设，而且有直接的clinical的相关性，因为这个药是已经FDA批准的了。
“We reasoned that an RXR agonist would enhance normal Aβ clearance
mechanisms by activating PPARγ:RXR and LXR:RXR, inducing apoE expression,
facilitating Aβ clearance, and promoting microglial phagocytosis.”
这篇nano的文章没有任何全新的理论，都是已经prove的，而且文章并没能给出
nanoparticle有什么advantage other than just an alternative.。
我个人觉得这篇nano除非有大牛支持，并且从一个新的角度重写，不然根本投不到CNS
，因为不对口，没有任何新意。冲击一下nat med或者sci trans med还有可能，但我不
是这个field，不敢妄加断言。
follow
【在 s*******e 的大作中提到】
: 你读了这篇文章没？如果读了，请问为什么Bexaroten发了Science，并且有四篇follow
: up全发了出来？
|
d********n
发帖数: 15 | 17 看不到全文。但不怀疑数据的真实性，因为从道理上说是行得通的。但有两点比较关键。
1. 清除Abeta的药物（免疫方法或Bace1抑制剂）都已经出来，虽可以清除Abeta，但根
本就没有改善dementia的疗效。所以这样的研究不但临床应用可能性很低，而且又没有
疗效，别人觉得这样的研究毫无意义。
2. 没有一个老鼠模型是真正的Alzheimer。纯粹的Abeta高表达和形成plaque不导致
neuronal死亡，除非同时做Tau mutation。 这跟人为的其他方法杀死神经细胞没有什
么区别，所以和alzheimer就没什么关系。而且，tangle被怀疑只是neuron stress后期
的东西，不在早期起作用。就是说在AD被人脑内杀死neuron的根本就不是plaque和tau
的直接作用。所以，用所谓的AD老鼠模型其来做疗效只能是相当于体外模型，没有强有
力的说服力的。
早期清除Abeta肯定可以防止Alzheimer，这已是公认的事实。但疾病进程一旦启动，很
多pathway就开始了，（inflammation, ER, oxidative stress, bdnf deprivation,e
tc....），此时已经与Abeta没有什么关系了，所以再focus清楚Abeta已没什么意义。
还有一点就是，AD的研究已经30年，领域都已经被瓜分完毕，美国，德国，英国，比利
时等等都个人都占个地方。想要插进来是很难的。除非解决一个很基本的问题，比如，
为什么Abeta怎么就在AD众开始过剩和聚集的？neuron到底怎么死的？等等。最新进展
开始重新人为炎症反应的重要性，希望楼主多focus这方面。 |
y***i
发帖数: 11639 | 18 Nice.
键。
tau
【在 d********n 的大作中提到】
: 看不到全文。但不怀疑数据的真实性，因为从道理上说是行得通的。但有两点比较关键。
: 1. 清除Abeta的药物（免疫方法或Bace1抑制剂）都已经出来，虽可以清除Abeta，但根
: 本就没有改善dementia的疗效。所以这样的研究不但临床应用可能性很低，而且又没有
: 疗效，别人觉得这样的研究毫无意义。
: 2. 没有一个老鼠模型是真正的Alzheimer。纯粹的Abeta高表达和形成plaque不导致
: neuronal死亡，除非同时做Tau mutation。 这跟人为的其他方法杀死神经细胞没有什
: 么区别，所以和alzheimer就没什么关系。而且，tangle被怀疑只是neuron stress后期
: 的东西，不在早期起作用。就是说在AD被人脑内杀死neuron的根本就不是plaque和tau
: 的直接作用。所以，用所谓的AD老鼠模型其来做疗效只能是相当于体外模型，没有强有
: 力的说服力的。
|
s*****g
发帖数: 7857 | 19 有时在老鼠身上的到的好结果，在人体上未必那么好！
【在 s*******e 的大作中提到】
: 你的意思是说：他们老鼠的数据不能全信？即使没有任何理由？
: 好悲哀的感觉。
: 那么多病人，看到这么好的结果只是默认骗founding的？
|
